2023年7月6日，Molecular Cancer期刊（IF：37.3）在线发表了题为“Advancements in clinical aspects of targeted therapy and immunotherapy in breast cancer”的综述[1]，中山大学肿瘤防治中心叶锋为第一作者，中山大学肿瘤防治中心唐海林、印度石油与能源研究大学Tapan Behl、印度夏尔达大学Saurabh Kumar Jha为共同通讯作者。该综述全面概述了乳腺癌靶向治疗和免疫治疗的最新进展。本篇章“免疫治疗篇（下）”主要介绍乳腺癌免疫治疗中过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗治疗的最新进展。
本文上接：
过 继 性 细 胞 免 疫 治 疗
过 继 性 细 胞 免 疫 治 疗通过体外激活和扩增肿瘤特异或非特异性杀伤细胞后回输给患者来达到抗瘤效果，又可分为过继性T细胞治疗（Adoptive T-cell therapy，ACT） 和过继性自然杀伤（NK）细胞治疗（图6）[69,70]。目前，ACT癌症疗法主要有三种类型：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、T细胞受体（TCR）T细胞和嵌合抗原受体（CAR）T细胞。TCR-T或CAR-T细胞是通过基因转移技术改造外周血T淋巴细胞而生成。
图6 ATC的不同方法[69,70]
TILs过继性细胞治疗
在乳腺癌环境中，已表明从特定肿瘤亚型分离的 TILs 可识别该肿瘤环境中的免疫原性突变，并可作为该特定肿瘤亚型的免疫治疗。在乳腺癌中，Ⅰ期（NCT00301730和NCT01462903）和Ⅱ期（NCT04111510和NCT01174121）TILs的ACT临床试验将阐明 TILs 作为单药治疗或与其他疗法联合治疗乳腺癌的安全性和疗效。NCT01174121试验计划招募332例受试者，预计在 2024 年公布最终结果，该研究已发表的一份病例报告中，使用对KIAA0368、SLC3A2、CTSB和 CADPS2蛋白的突变体具有反应性的TILs与PD-1抑制剂和IL-2的联合治疗在化疗耐药、HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，患者全身转移性病变已经完全消失超过 22 个月[71]。尽管临床数据不多，但 TILs的ACT在乳腺癌治疗中具有较大潜力，已引起各国研究者的关注。
CAR-T 细胞治疗
CAR-T细胞是通过基因改造技术，让患者T细胞表达CAR，经CAR修饰的T细胞可以特异性地识别肿瘤相关抗原（TAA），使效应T细胞的靶向性、杀伤性和持久性均较常规应用的免疫细胞更高[70]。通过临床前研究发现了乳腺癌 CAR-T细胞治疗的几个抗原靶点，包括FRα、EGFR、AXL受体酪氨酸激酶 （AXL）、NKG2D、整合素αvβ3、c-Met、HER2、肿瘤相关抗原粘蛋白-1（MUC1）、间皮素、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）、肿瘤内皮细胞标志物8（TEM8）、滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）等。
尽管TNBC缺乏与乳腺癌相关的三种主要抗原表达，CAR-T细胞治疗在此类患者中仍显示出一定的治疗潜力。MUC-1、NKG2D、AXL、ROR1、c-Met、FRα、间充质素等多种抗原已被工程化到CAR-T细胞上，并在各种体外和体内TNBC模型中显示出靶向杀伤肿瘤细胞的能力。在此背景下，c-Met-CAR-T细胞在一项Ⅰ期临床试验（NCT01837602）中显示出令人鼓舞的结果。肿瘤内注射c-Met-CAR-T细胞表现出可接受的安全性特征，并可引起肿瘤内的炎症反应[72]。然而，CAR-T细胞治疗在毒性和疗效方面也存在一定的局限性。以MUC1-CAR-T细胞为例，已在多项早期TNBC患者临床试验中开展（NCT04020575、NCT02587689和NCT04025216），但NCT04025216试验已停止招募，NCT02587689试验状态不明，Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT04020575）仍在继续以评估MUC1-CAR-T细胞治疗的安全性。一些针对间充质素CAR-T细胞的Ⅰ期试验（NCT02580747和NCT02792114）也已启动，但结果尚未公布。NKG2D-CAR-T 的Ⅰ期试验 （NCT04107142）已启动，但状态未知，而 ROR1-CAR-T（NCT02706392）的Ⅰ期试验 （NCT02706392）已终止。此外，由于对健康组织的不可接受损伤，一些临床试验不得不被放弃。
在某些情况下，CAR-T细胞治疗的靶抗原同时由肿瘤细胞和正常细胞表达，这会导致CAR-T细胞对正常组织产生毒性作用。为了防止这种非特异性毒性发生，一个重要的策略是针对肿瘤相关糖抗原来设计CAR-T细胞。这种CAR-T细胞既能识别肿瘤细胞表面的异常糖基化模式，又能识别肿瘤相关抗原（可能也会在一些正常细胞上表达）。某些抗原，例如Tn、T和唾液酸-Tn参与包括乳腺癌在内的不同类型癌症的进展和转移， 这些抗原的糖基化不足是肿瘤特异性特征，是抗肿瘤治疗具有吸引力的靶点。因此，使用CAR-T细胞共同靶向这些肿瘤相关的低糖基化抗原以及肿瘤特异性靶抗原，有望提高治疗的特异性并减少对正常组织的损害。总之，CAR-T细胞治疗乳腺癌尚存在多项挑战，仍需要进一步的技术创新和临床验证，明确适宜人群，提高疗效且减少毒副作用。
TCR-T细胞治疗
TCR-T细胞通过体外基因修饰患者自身的T淋巴细胞，然后将其注射回患者体内以杀伤肿瘤细胞，但是其与CAR-T细胞疗法存在区别（表 3）[70]。TCR-T细胞可以识别MHC分子呈递的任何抗原，无论是细胞内抗原还是细胞表面抗原，或是突变后肿瘤细胞产生的新抗原。因此TCR-T细胞疗法具有更广泛的靶抗原。然而，TCR-T细胞疗法受MHC限制，并且依赖于MHC分子的呈递来识别靶抗原并激活 T 细胞功能，这是TCR-T细胞疗法的主要缺点。与CAR-T细胞疗法相比，TCR-T 细胞疗法在治疗实体瘤方面则更具潜在优势[70]。
表3 CAR-T细胞与TCR-T细胞治疗的主要区别[70]
乳腺癌患者的肿瘤相关抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（tumor-associated antigens-specific cytotoxic T lymphocytes，TACTIC）的研究（NCT03093350）旨在确定TACTIC在转移或局部复发的不可切除的乳腺癌患者中的临床疗效。在入组的12例患者中，有10例完成了2剂治疗方案，目前还在继续观察。其他的乳腺癌相关的TCR-T细胞治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，包括单独和联合靶向 NY-ESO-1（NCT02457650、NCT03159585、NCT01967823） 、 MAGE-A3 （NCT02111850、NCT02153905）、肿瘤抑制因子（TP53）或KRAS基因或个别突变的新抗原（NCT03412877）和 新 表 位（NCT03970382）等，均正在进行中。
其他过继性细胞免疫治疗
过继性细胞疗法随着不同新抗原的发现和不同免疫细胞（包括NK细胞和树突细胞）在癌症管理中的应用而发展。基于树突状细胞的疫苗接种疗法的临床结果将在下面的章节中讨论。基于NK细胞的治疗尚未在乳腺癌的临床环境中进行全面研究。 仅在一项Ⅱ期试验中，淋巴细胞清除化疗后同种异体NK细胞的过继转移在复发性乳腺癌患者中未显示出临床意义[73]。 然而，临床前研究正在继续开发基于NK细胞的疗法。表4列举了在乳腺癌中使用过继细胞疗法的一些选定的正在进行的试验。
表4 过 继 性 细 胞 免 疫 治 疗用于不同亚型乳腺癌的部分正在进行的临床试验
肿瘤疫苗治疗
抗肿瘤疫苗旨在支持基于抗原特异性T细胞的免疫系统激活，以靶向消除癌细胞。在不同类型的疫苗中，基于肽、蛋白质、重组DNA、碳水化合物抗原、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌肿瘤细胞、树突状细胞和树突状细胞-肿瘤细胞融合疫苗在乳腺癌的治疗中很重要。根据靶标，乳腺癌疫苗大致分为两类，如针对HER2或HER2相关抗原的疫苗和针对非HER2相关抗原的疫苗。精确靶向HER2的蛋白/肽疫苗是开发乳腺癌疫苗的主要重点。
靶向HER2的乳腺癌疫苗
乳腺癌相关多肽疫苗
目前针对HER2的多肽疫苗主要有E75（p369-377）、GP2（p654-662）和 AE37（p776-790）[74]。
E75疫苗
E75（neelipepimutt-s, HER2 369-377，或NeuVax）是一种由HER2蛋白产生的免疫原性肽[人类白细胞抗原（HLA）-A2/A3-限制性]，当与免疫佐剂GM-CSF结合时，可诱导强效的抗HER2免疫应答。
E75疫苗被认为是一种安全有效的免疫治疗工具。一项Ⅰ期试验（NCT00841399）显示，E75疫苗可以显著降低淋巴结阴性（LN-）、HER2阳性晚期乳腺癌患者的癌症复发风险[75]。美国军队癌症研究所的试验证明，接受最佳剂量E75疫苗的LN+或LN-乳腺癌患者出现的安全性问题与接种次优剂量的患者相似；但是，最佳剂量E75疫苗使受试者表现出了优越的HER-2/neu特异性免疫应答，这可能降低乳腺肿瘤复发的机会[76]。然而，需待长期随访才能得出确定性的结论。E75疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT00841399和NCT00584789）的最终报告显示，增强免疫可显著减缓95.2%的HER2高表达高危乳腺癌患者的疾病复发风险[77]。值得注意的是，E75疫苗似乎是一个安全且耐受性良好的免疫治疗，患者仅出现轻度局部和少见的全身（轻度）毒性反应。但是在一项针对LN+、HER2低表达乳腺癌患者的双盲随机Ⅲ期试验（NCT01479244）中，E75疫苗组和安慰剂组患者之间的无病生存期（DFS）没有差异[78]，因此试验提前终止。24项临床试验的荟萃分析显示E75疫苗可以显著减少复发，但对OS无明显影响，这增加了对E75疫苗应用的困惑[79]。
GP2疫苗
GP2（HER2 654-662）是另一种HLA-A2/A3限制性免疫原性肽，来源于 HER2 跨膜结构域。尽管与 E75 相比，GP2对 HLA-A2 的亲和力较低，但其免疫原性可能比E75更强。在基于美国军队癌症研究所的Ⅰ期试验中，GP2疫苗耐受性良好且安全，在高危LN-乳腺癌患者中与 GM-CSF 联合接种时能够触发 GP2 诱导的 T 细胞应答和迟发型超敏反应[80]。Ⅱ期临床试验在 180 例LN+和LN-乳腺癌患者（HER2 IHC 1+ ~ 3+）中进行。该研究表明观察组与对照组的DFS差异无统计学意义，但该研究证实了 GP2 疫苗的安全性[81] 。
AE37疫苗
AE37（HER2 776-790）来源于 HER2 的细胞内结构域，作为一种主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类表位，AE37与 E75 和 GP2不同，主要支持CD4+ T细胞活化。AE37被用作乳腺癌的辅助免疫治疗。在Ⅰ期临床研究中，AE37联合 GM-CSF 免疫治疗的耐受性和安全性良好，并且能够在无病 LN-乳腺癌患者中引发不依赖佐剂的 HER-2/neu-介导的免疫反应[82]。
已经进行了一项单盲Ⅱ期试验（NCT00524277），比较了两种HER2肽疫苗（GP2和AE37）在HER2表达乳腺癌患者中的疗效[83]。结果显示两种疫苗都安全，但仅对某些亚型乳腺癌有效。AE37疫苗接种仅在代表HER2低表达和TNBC患者的群体中获得治疗获益；而GP2疫苗只在HER2过表达亚组中改善无复发生存。因此，HER2表达水平是选择基于肽类疫苗免疫治疗的一个重要预测标志物。
乳腺癌相关蛋白质疫苗
与多肽疫苗相比，以完整蛋白（HER2胞内或胞外区域）作为疫苗可以避免特定的HLA限制，因其同时包含HLAⅠ类和Ⅱ类表位。已有研究证明蛋白质疫苗可以引发特异性免疫。
在一项涉及 29 例 HER2 过表达乳腺癌或卵巢癌患者的Ⅰ期临床试验中，给患者接种了 HER2 胞内结构域（ICD）蛋白疫苗（p676-1255）以及 GM-CSF，研究结果表明 HER-2/neu ICD 蛋白疫苗具有良好的耐受性，同时分别有 89%和 82%的患者可以产生特异性 T 细胞和抗体免疫[84]。重组 HER2 蛋白疫苗（dHER2）是由HER2胞外区（ECD）和胞内区（ICD）片段与佐剂AS15结合而成的重组蛋白。在另外一项Ⅰ期临床试验中，61例未使用过曲妥珠单抗的Ⅱ-Ⅲ期 HER2 阳性乳腺癌患者在手术切除和辅助治疗后接受了dHER2治疗。结果显示，dHER2 剂量与 dHER2 相关的特异性体液免疫的发生率之间存在正相关关系，并且在接受最高dHER2剂量的8例患者中，有6例患者在接种后5年都能保持其dHER2特异性体液免疫[85]。
乳腺癌相关DNA疫苗
DNA 疫苗是指将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体直接注射到体内，使外源基因在活体内表达，其产生的抗原能够激活机体的免疫系统，从而诱导特异性的体液免疫和细胞免疫应答[74]。
HER2 质粒 DNA 疫苗接种联合IL-2、GM-CSF和曲妥珠单抗治疗在转移性HER2 + 乳腺癌患者中表现出良好的安全性特征。尽管在免疫接种后没有立即产生HER2 特异性的 T 细胞免疫应答，但在特定间隔后发现MHC Ⅱ类限制性 T 细胞对HER2的反应显著增加[86]。接种V930（一种含有编码人 HER2 跨膜和胞外域质粒DNA的DNA疫苗）单药（NCT00250419）或与编码 HER2 的病毒载体疫苗 V932 联合 （NCT00647114）在实体瘤患者中表现出可接受的安全性；然而，未检测到对癌胚抗原或HER2的基于细胞的免疫应答[87]。编码不同形式 HER2 衍生蛋白的 DNA 疫苗的几项试验（NCT00436254和NCT00393783）正在进行中，以探索其在乳腺癌患者中的疗效和安全性问题。
乳腺癌相关树突状细胞疫苗
树突细胞（DC）是一种 APC，它能够将外源性和内源性抗原分别呈递给CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。目前可以通过从肿瘤患者的外周血中分离得到未活化或未成熟的树突状细胞（immature dendritic cells，imDCs），并向其直接添加肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens，TAAs）或者编码 TAAs 的载体转染 DC，从而得到携带 TAAs 的IDCs。接着使用特定的细胞因子刺激使其活化成熟，然后将成熟的树突状细胞注入患者体内，TAAs将被呈递给 CD4+/CD8+T 细胞，从而启动强大的特异性免疫应答[74]。
HER 2/3靶向树突状细胞疫苗α-DC 1已在患有脑转移的TNBC和HER2阳性乳腺癌患者中进行了Ⅱ期试验（NCT 04348747）[88]。 在一项小型临床研究（NCT00005956）中，7例Ⅱ-Ⅳ期 HER2 过表达乳腺癌患者在术后且完成 4 周辅助治疗后接种了 HER2 胞内结构域（ICD）刺激的自体DC疫苗。在平均5年的随访后，有6例患者可以检测到抗ICD抗体，且7例患者全部存活[89]。此外，已在临床试验中评价了分泌 GM-CSF 的HER2阳性肿瘤细胞疫苗（NCT00399529和NCT00093834）。
非 HER2 靶向乳腺癌疫苗
某些乳腺癌亚型，如不表达ER、PR和HER2的TNBC，为 HER2 靶向乳腺癌疫苗的研发带来了临床挑战。
肿瘤-睾丸抗原 (CTAs) 可能是癌症疫苗接种最常靶向的非HER2肿瘤相关抗原。一些值得关注的CTAs，如纽约食管鳞状细胞癌1（NY-ESO-1）、肾母细胞瘤蛋白（WT1）、叶酸受体α（FRα）、黑色素瘤抗原基因蛋白-12（MAGE-12）、brachyury蛋白和 p53等，可作为开发 TNBC 疫苗的潜在靶点。然而，目前针对上述CTA的TNBC免疫治疗还没有显示出预期的成功，需要开展大量临床研究来开发针对TNBC的临床有效的CTA靶向疫苗。
粘蛋白 1（MUC1）是一种广泛存在于正常黏膜的高分子量的糖粘蛋白分子，在癌细胞表面表达量较正常细胞表面高出100多倍，被认为是开发 TNBC 疫苗的一种有趣的肿瘤相关抗原。含有Toll样受体（TLR）7激动剂的合成MUC1肽疫苗在临床前研究中显示出成功,为其进一步的临床转化提供了前景[90]。
PANVAC 是一种重组病毒疫苗，由编码肿瘤相关抗原（如癌胚抗原和MUC1）的重组禽痘载体，以及含有癌症相关抗原转基因和不同共刺激因子TRICOM的病毒载体组成。一项Ⅱ期试验（NCT00179309）显示，对转移性乳腺癌患者进行PANVAC疫苗免疫接种联合多西他赛治疗，可使PFS较对照组提高一倍以上[91]。
乳腺珠蛋白-A（MAM-A）是另一种乳腺癌相关抗原，在40% ~ 80%的乳腺癌中高表达。一项Ⅰ期临床试验（NCT00807781）显示，MAM-A DNA疫苗在转移性乳腺癌患者中表现出满意的安全性，并显示出早期改善PFS的迹象[92]。此外，乳腺癌患者接种MAM-A疫苗后，CD4+ T细胞上的共刺激分子得到激活，Treg细胞的产生显著降低。
人端粒酶逆转录酶（hTERT）在肿瘤发生中起关键作用，常在人类恶性肿瘤（包括乳腺癌）中过表达。细胞毒性CD8+ T细胞可以识别hTERT，并支持肿瘤细胞的裂解。因此，hTERT可以作为细胞免疫监视的靶点。一项涉及19名乳腺癌患者的研究显示，hTERT肽疫苗能在约47%的患者中诱导基于CD8+ T细胞的免疫反应[93]。目前一些hTERT的Ⅰ期试验（NCT01660529、NCT01660529和NCT02960594）正在进行中。
肿瘤相关碳水化合物抗原的免疫原性通常被认为较差,一种策略是使用模拟肽（模拟表位）来诱导对人肿瘤相关碳水化合物抗体的产生。一种名为P10s-PADRE的模拟表位疫苗在涉及转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验中被评估，但由于缺乏资金被迫暂停患者招募。一项Ⅰb期试验（NCT02229084）显示，在化疗首次给药前每周进行3次免疫接种是安全的，并在免疫学上具有前景。然而，还需要更多联合治疗的试验来明确其治疗益处[94]。
唾液酸-TN（STn）是一种碳水化合物表位，已与钥孔戚血蓝蛋白（KLH）载体蛋白偶联开发成疫苗。一项随机Ⅱ期试验显示，对转移性乳腺癌患者进行低剂量环磷酰胺预处理3天，随后接种STn-KLH（100 μg）和佐剂EnhanzynTM（DETOX-B）（第0、2、5和9天），可显著提高抗体水平，高于仅接种疫苗组[95]。尽管STn-KLH在转移性乳腺癌患者中耐受性良好，但在Ⅲ期临床环境下，总体OS或PFS改善有限。然而，一项Ⅲ期试验（NCT00003638）显示STn-KLH联合内分泌治疗在转移性乳腺癌患者中展现出一定的治疗前景[96]。
此外，已在不同亚型乳腺癌患者中对靶向Globo H鞘糖脂抗原的疫苗进行了临床研究。一项Ⅱ期试验（NCT01516307）显示，在Globo H阳性转移性HER2过表达乳腺癌患者中，使用与KLH结合的合成Globo H疫苗adagloxad simolenin和佐剂OBI-821治疗耐受性良好，并引起抗Globo H的体液免疫应答。Adagloxad simolenin+OBI-821已进入Ⅲ期临床试验（NCT03562637），目的是评估该疫苗在Globo H阳性TNBC患者中的疗效、安全性和耐受性[97]。
小结
乳腺癌是一个异质性疾病群，根据起源、病程和分子标志物可分为多个亚型。目前，已开发了多种靶向药物，用于治疗不同类型的乳腺癌。PARP抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和抗HER2小分子TKIs分别成为BRCA基因突变、PIK3CA基因突变、ER阳性和HER2阳性乳腺癌的靶向治疗方向。其中一些靶向药物作为单一药物或联合用药已经得到监管机构的认可并获批，用于治疗特定亚型的乳腺癌。然而，耐药性仍然是当前靶向药物面临的关键挑战。另一方面，到目前为止，化疗仍是TNBC患者的主要治疗手段。免疫疗法的广泛研究为乳腺癌治疗带来新的曙光，尤其对TNBC人群具有重要意义。此外，越来越多的临床试验表明，将免疫检查点抑制剂与其他药物联合使用，将是乳腺癌治疗的有效策略。尽管免疫检查点抑制剂的进展是TNBC治疗的重大成就，但仅针对PD-L1高表达的肿瘤。因此，需要更多研究来解决这一问题。然而，考虑到乳腺癌的异质性，全面理解肿瘤细胞及其微环境的分子、遗传和免疫学特征，对于通过靶向或免疫治疗达到预期疗效至关重要。
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