2023年欧洲肺癌大会（ELCC）已于2023年3月29日~4月1日在丹麦哥本哈根以线上线下相结合的形式举行。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗研究共入选4个Oral（O）+5个Mini Oral（MO），主要涉及的靶点有EGFR经典突变、EGFR 20ins、KRAS、ROS1以及NTRK 。
EGFR篇
APPLE是II期三臂临床试验，分析奥希替尼 vs吉非替尼序贯奥希替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC的疗效。本次大会将报道奥希替尼一线治疗（A组） vs 序贯治疗（B/C组）的探索性分析结果，在这项分析中，B组和C组被合并。
A组：一线使用奥希替尼直至按照RECIST 1.1标准评估出现PD
B组：一线使用吉非替尼至ctDNA发现EGFR T790M突变和/或按照RECIST 1.1标准评估出现PD，序贯奥希替尼治疗
C组：一线使用吉非替尼至按照RECIST 1.1标准评估出现PD，序贯奥希替尼治疗
指标 | A组 | B/C组 |
18个月PFS率 | 51.1% | 61% |
中位OS | NR | 42.8个月 |
18个月的OS率 | 84.4% | 82.3% |
中位颅内PFS（BPFS） | 34.3 | 22.3 |
18个月时的脑部PFS（BPFS）率 | 82.2% | 63.5% |
结论：
在晚期EGFR突变NSCLC中，相较于吉非替尼序贯奥希替尼治疗，一线使用奥希替尼治疗显著降低颅内病灶进展风险降低，两种治疗方案的OS相近。
大多数转移性EGFR突变NSCLC患者经过一线奥希替尼治疗后，仍会有一定的病灶残留，这可能会导致后续获得性耐药的出现。使用局部巩固治疗（LCT）消除残留疾病可能会延迟奥希替尼耐药的出现。但是奥希替尼联合局部放疗的安全性尚未被充分明确。本次ELCC大会报告了一项奥希替尼±LCT的随机II期研究的安全性数据。
单纯奥希替尼组最常见的3级AEs是低钠血症（4.8%）、转氨酶升高（4.8%）和肺炎（3.4%）。奥希替尼+LCT组最常见的3级AEs的是低钠血症（6.8%）、腹泻（3.4%）、脓胸（3.4%）和肺炎（1.7%）。
结论：
和单纯奥希替尼组相比，转移性EGFR突变NSCLC患者使用奥希替尼联合LCT，并未增加严重不良反应的发生率。
BOOSTER研究探索了携带继发性T790M突变的患者，在标准奥希替尼治疗基础上进一步联合贝伐单抗，二线治疗的疗效及安全性。既往数据显示，两组的中位PFS无差异，吸烟状况与治疗结果之间的相互作用已被确定，本研究探索了血浆样本ct-DNA的临床应用。
共计155例患者接受随机，其中基线时有136例（87%）患者、第9周时有110例（71%）患者、疾病进展时有65例（42%）患者有血浆NGS分析。
在71%（97/ 136）患者在基线时检测到EGFR T790M突变，但与患者PFS无关。第9周时，91%的患者无法检测到T790M突变，而在疾病进展时，34%的患者仍然存在T790M突变。
吸烟状态是预测 PFS的因素，交互性P=0.046，吸烟状态与TP53突变状态无关，63%的患者基线外周血可检测到TP53突变，基线携带TP53突变及21L858R突变是患者较差OS的独立预后因素。
结论：
吸烟人群更能够从奥希替尼联合贝伐珠单抗的治疗模式中获益，尤其是PFS，并没有发现其是由TP53或EGFR T790M 突变驱动的。基线P53及EGFR第21L858R突变与较差的预后有关。
Amivantamab（ami）是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，基于CHRYSALIS研究，已于2021年获得FDA批注用于治疗用于治疗既往铂类化疗后进展的携带EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者，本次ELCC大会将报道该研究的长期结果。
截至2022年9月，中位随访时间为19.2个月，共纳入了114例患者，48例（42%）患者存活。研究者评估的总缓解率（ORR）为37%（95% CI，28-46），中位缓解持续时间为12.5个月（95% CI，6.9-19.3），中位PFS为6.9个月（95% CI，5.6-8.8），中位OS为23个月（95% CI，18.5-29.5）。
在各亚组中均观察到了活性，包括老年患者（≥65岁和≥75岁患者的ORR分别为32%和33%）、多线经治患者（既往≥2线治疗的ORR为53%，既往免疫治疗为42%，既往EGFR TKI治疗为52%）、对既往铂类化疗敏感或耐药的患者（ORR分别为36%和31%）。
未检测到新的安全性信号，皮疹（所有等级，89%）和输注相关反应（67%）仍然是最常见的毒性反应。
接受Amivantamab治疗≥12个疗程的有48例（42%）患者，接受Amivantamab治疗中位2.6年的患者有15例（13%）。
结论：
Amivantamab在含铂化疗失败后晚期EGFR 20ins NSCLC患者展现出持续疗效，包括老年患者、既往接受过多种治疗的患者或铂类治疗敏感/难治的患者。Amivantamab对部分患者有长期疗效，其机制将进一步探讨。
KRAS G12C篇
单臂I/II期CodeBreak 100研究相信大家都非常熟悉，基于该研究结果，sotorasib于2021年5月获FDA批准成为首个针对KRAS突变的靶向药物。
本次ELCC大会报告的CodeBreak200研究是首个针对KRAS G12C靶点的经治的NSCLC患者接受受索托雷塞 vs 化疗头对头III期临床研究，去年ESMO大会上报道了CodeBreaK 200研究初步结果，在经治的KRAS G12C突变NSCLC患者中，索托雷塞展现出比多西他赛更好的ORR和PFS数据，但OS无显著差异。本次ELCC会议中将公布该研究的患者报告结局（PRO）。
结果显示，与接受索托雷塞治疗的患者相比，接受多西他赛治疗的患者受到不良反应的影响更明显（优势比[OR] 5.71），症状更加明显(疼痛：OR=2.94；肌肉痛：OR=4.40；关节痛：OR=4.17；喉咙痛：OR=4.26)。此外，接受多西他赛治疗患者的症状对日常活动的负面影响更大（疼痛：OR=3.18，肌肉疼痛：OR=3.90，关节疼痛：OR=10.68）。
索托雷塞治疗后患者生活质量（QOL）保持稳定，多西他赛治疗后5天，QQL开始下降，VAS评分相较于基线的变化：-8.4 vs 1.5；长期结果显示，多西他赛组VAS评分继续恶化，两组分别为-5.8和2.2。
结论：
EAP-436研究是一项全球真实世界研究，旨在真实世界中收集携带KRAS G12C突变且接受索托雷塞治疗的晚期NSCLC患者数据。在这一研究中，患者在真实世界中的中位PFS数据为6.7个月，本研究旨在报道该研究的中位OS数据。
经过中位13.6个月随访后，中位OS为9.5个月。PS评分0~1分及2分的患者，中位OS分别为10.3个月和7.9个月；既往接受一线、两线及≥两线的患者，中位OS分别为10.5个月、11.3个月和7.2个月；从不吸烟、当前吸烟及既往吸烟的患者，中位OS分别为18.0个月、5.8个月和10.5个月；有中枢神经系统转移和无中枢神经系统转移的患者，中位OS分别为9.5个月和10.3个月。结论：这是第一项索托雷塞在真实世界中的用药数据，OS获益与临床试验中观察到的数据一致。患者基线是否有脑转移对OS影响很小。
结论：
Adagrasib是第二款针对KRAS G12C抑制剂，基于 2 期 KRYSTAL-1 试验结果，2022年12月美国FDA加速批准其上市，是继索托雷塞之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。
该研究共纳入116例患者，中位治疗线数为两线，盲法独立中央审查（BICR）的ORR为42.9%，DCR为79.5%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。
97%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），最常见（>40%）的为腹泻（63%）、恶心（62%）、呕吐（47%）和疲劳（41%）；43%的患者发生了3-4级TRAEs，最常见（≥5%）的为血清脂肪酶升高（6%）和贫血（5%）；发生2例5级TRAEs；8例（7%）导致停药的TRAEs。在MAFC可评估的患者（n=35）中，BICR的ORR为60%（21/35）。
结论：
在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中，MRTX849展现出了较好的抗肿瘤活性，需要进一步分析Adagrasib的临床缓解是否与ctDNA中的MAFC相关。目前与多西他赛后线进行比较的III期临床研究正在进行中。
ROS1和NTRK篇
葆元医药的taletrectinib是一款在研的新一代ROS1和 NTRK高选择性、强效TKI，可穿越血脑屏障。本次更新了TRUST-I研究的1.5年随访数据。
TRUST-I研究是一项多中⼼、开放标签、单臂研究，有两个队列：ROS1 TKI初治组和克唑替尼经治组，TKI初治患者（n= 67）的中位随访时间为18.0个⽉，克唑替尼预处理患者（n=42）的中位随访时间为16.9个⽉。
结果显示，两组的cORR分别为92.5%和52.6%，未达到mDoR和mPFS。颅内ORR为91.6%，G2032R患者的ORR为80.0%。在I期研究的汇总分析中，初次TKI治疗和CRZ预处理的患者的ORR分别为89.5%和50.0%;mPFS为33.2个月和9.8个月。
在178例接受600 mg QD治疗的患者中，TEAE为92.7%；大多数（64.0%）为1-2级。最常见的TEAE是AST升高（60.7%）、ALT升高（55.6%）和腹泻（55.6%）。神经相关TEAE（头晕，18.5%；味觉障碍，12.4%）和因TEAE而中断治疗（3.4%）发生率较低。
结论：
随着随访的延长，taletrectinib展现出持续的临床获益，包括高反应率、延长PFS、强大的颅内活性、抗G2032R活性以及低神经不良事件发生率的耐受安全性。
拉罗替尼是一款强效透颅脑效果较好的口服TRK抑制剂，2018年11月26日，FDA已批准其上市，2022年4月份国内上市，
共计26例患者入组，12例患者存在中枢神经系统转移，23例患者疗效可进行评估。独立评审委员会评估的ORR为83%，包括2例CR，17例PR及4例SD，中位响应持续时间未达到，12个月的响应持续率为72%，中位PFS未达到，中位OS为40.7个月，治疗相关不良反应多数为1~2级，14例患者有ct-DNA数据，其中6例患者在治疗前检测到NTRK融合。
结论
拉罗曲替尼在携带NTRK基因融合的晚期肺癌患者中，包括那些未接受治疗的NSCLC或既往接受EGFR抑制剂治疗的患者，表现出持久的反应、延长的生存获益和良好的安全性。ctDNA下一代测序是检测NTRK基因融合或耐药突变的一种方法。
排版编辑：肿瘤资讯-晴天
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