CDK4/6抑制剂的问世为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了重大的治疗变革，随着对靶向药物研究的不断深入，不同的CDK4/6抑制剂竞相齐放，其中，一款新型口服、高选择性、小分子CDK4/6抑制剂Ribociclib，以目前为止最长OS领跑患者生存。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，基于Ribociclib的超长生存数据，畅谈OS与PFS的看法，以及MONALEESA系列研究的亚组分析结果。
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家
MONALEESA系列研究显示Ribociclib联合内分泌治疗HR+/HER2-乳腺癌患者取得了超长OS。值得一提的是，OS是研究的次要终点，PFS是其主要终点，对此，您如何看待PFS或OS作为主要终点指标？另外，若OS无统计学意义又该如何理解？
徐兵河院士：在临床试验中，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都是重要的两个终点指标。OS是业界公认的临床获益的金标准，但随着精准治疗时代的到来，OS指标评估存在诸多限制：首先，部分瘤种生存期较长，如果选择OS作为主要终点，则研究持续时间极长，或影响药物的上市时间。其次，以OS作为主要终点需要大量样本，临床开展难度较大，而且OS会受后线治疗、交叉治疗的影响。最后，OS定义为从随机化开始至任何原因死亡的时间，因此，由其它并发症、意外事故等引起的死亡也包含在OS之内。综上，虽然OS是疗效评价金标准，但鉴于其实际应用的局限性，往往采用替代终点，以PFS为主要研究终点正受到越来越多专家的认可。目前CDE也支持采用与生存获益相关的替代终点作为主要研究终点[1]。
PFS是指由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间，可在一定程度上反应肿瘤的增长，而肿瘤的增长在很大程度上是造成肿瘤相关死亡的原因，因此具有一个作为替代终点很好的特性，研究随访时间也会大大缩短，相较OS，两组间PFS的差异可以用更少的事件数来检验出差异，这意味着病例样本可以大大缩减，且使用PFS较少受非研究药物治疗的影响。
三项MONALEESA系列研究都是以PFS作为研究主要终点，OS为次要终点，并显示研究达到主要终点，且中位OS都表现出统计学意义[2-10]。以MONALEESA-3研究[4]为例，2018年JCO杂志发表的结果显示，Ribociclib组与安慰剂组患者PFS结果达到显著性差异（20.5个月 vs. 12.8个月，HR=0.59，p＜0.001）。而2022年ESMO BC年会最新更新结果也表明[6]，Ribociclib联合氟维司群一线治疗组患者，对比安慰剂联合氟维司群组患者中位OS也存在显著性差异，分别为67.6个月和51.8个月（HR=0.67），死亡风险降低了33%。由此可见，MONALEESA系列研究中，患者的PFS获益都转化为了OS获益，并且经过了时间的验证，显示出良好的生存数据。
值得一提的是，今年的ASCO大会上报道的PALOMA-2临床试验[11]更新结果，研究显示达到改善PFS的主要终点，但未达到改善OS的次要终点。相比安慰剂组，接受哌柏西利+来曲唑治疗的患者在数值上OS更长，但两组人群并无显著的统计学差异。在最近的ESMO大会上披露的MONARCH 3第二次中期分析[12]，显示阿贝西利组中位OS为67.1个月，但也未达到标准的统计学阈值，其最终OS结果还需进行观察。这两种结果都显示OS无统计学意义，也就是还没有观察到PFS转化为显著的OS获益，究其原因，可能与研究中的数据删失、患者的不良反应发生率、随访时间等多个方面有关。
总而言之，在所有三项III期临床试验中，均观察到Ribociclib治疗的一致OS获益中位OS超过5年。与单用内分泌治疗相比，Ribociclib联合内分泌治疗能够显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存期。
CDK4/6抑制剂在联合治疗中发挥了重要作用，能否请您谈一谈Ribociclib的联合治疗策略？不同的联合治疗手段其相应研究的亚组分析结果该如何看待？
徐兵河院士：MONALEESA系列研究使用了三种不同的内分泌联合治疗药物。MONALEESA-2研究[2,3,10]使用的是Ribociclib联合来曲唑，针对绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗。在亚组分析中，无论基线患者的转移部位和转移负担如何，均能从Ribociclib联合治疗中获益。对于仅骨转移患者，死亡风险降低了22%；对于肝转移患者，其死亡风险降低了19%，无肝转移患者死亡风险也降低了23%；肺转移患者结局与肝转移类似。总之，在所有患者亚组中均观察到了OS获益。
MONALEESA-3研究[4-7]是Ribociclib联合氟维司群一线/二线治疗男性或绝经后女性HR+/HER2-晚期乳腺癌。在接受二线试验治疗或早期复发的患者亚组中，Ribociclib组中位OS为 40.2 个月，安慰剂组为 32.5 个月，死亡风险下降了27%，因此，即使是二线治疗患者也有明显的OS获益。
而MONALEESA-7研究[8,9]评估了Ribociclib或安慰剂+戈舍瑞林+他莫昔芬或非甾体芳香酶抑制剂（NSAI）治疗绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌。中位随访时间53.5个月后，在接受NSAI治疗的患者中，Ribociclib组和安慰剂组的中位OS分别为58.7个月和47.7个月(HR, 0.80; 95%CI: 0.62-1.04)；在接受他莫昔芬治疗的患者中，Ribociclib和安慰剂组的中位OS尚未达到和49.3个月(HR, 0.71; 95%CI: 0.45-1.10)。因此，Ribociclib 联合NSAI或许更适合HR+/HER2-晚期乳腺癌的绝经前或围绝经期患者。
2021年ABCS大会也公布了MONALEESA-2、-3 和-7 试验的汇总分析[13]，Ribociclib在预先指定的亚组（既往化疗、无既往化疗、无既往内分泌治疗、先前接受芳香酶抑制剂、他莫昔芬，有或没有芳香酶抑制剂）中具有一致的OS益处，按转移性负担或部位分析，基线仅骨、肝或肺转移情况均不影响患者的生存获益。
因此，Ribociclib联合治疗可选择来曲唑、氟维司群、他莫昔芬或者NSAI等手段，对于不同的目标人群和不同的治疗线数，从而选择相应的内分泌联合治疗药物，以发挥出最大的疗效。值得一提的是，从亚组分析中可以窥见，无论患者初治基线特征如何，Ribociclib联合内分泌治疗都可为患者带来OS获益。
总 结
目前，Ribociclib已在全球超过95个国家获批与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合治疗HR +/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者，作为基于内分泌的初始治疗或在内分泌治疗期间出现疾病进展后使用。MONALEESA系列研究不仅验证了其PFS和OS获益，也证实了联合不同内分泌治疗手段，在各亚组的生存获益，Ribociclib治疗前景广阔，期待其早日在中国上市，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择。
注：Ribociclib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。本材料仅供医疗卫生专业人士学术参考。
[1] 以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则. 国家药品监督管理局药品审评中心官网
[2] Hortobagyi, et al. Overall Survival With Ribociclib Plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:942-50.
[3] Hortobagyi, et al. Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA (ML)-2 trial of postmenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Presented at the European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress, September 16-21, 2021. Abstract #LBA17.
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[5] Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im S-A, et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514–24.
[6] Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB)+ fulvestrant (FUL). Annals of Oncology. 2022 May 1;33:S194.
[7] Slamon D, Neven P, Chia S, et al. Updated overall survival (OS) results from the Phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB. Presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, June 5, 2021. Abstract #1001.
[8] Tripathy D, Im S-A, Colleoni M, et al, Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9, 2020. Abstract #PD2-04.
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[10] O’Shaughnessy J et al. Overall survival subgroup analysis by metastatic site from the Phase III MONALEESA-2 study of first-line ribociclib + letrozole in postmenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, December 7-10, 2021. Abstract #GS2-01.
[11] Finn RS, et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL＋LET) versus placebo plus letrozole (PBO＋LET) in women with estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer (ER＋/HER2- ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstract LBA1003)
[12] M.P. Goetz, et al. MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC).2022 ESMO : LBA15.
[13] Carey L, et al. Correlative analysis of overall survival by intrinsic subtype across the MONALEESA-2, -3, and -7 studies of ribociclib + endocrine therapy in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer. SABCS 2021; Abstract GS2-00
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