自赫赛汀于我国获批，至今以曲妥珠单抗为基础的方案不断改写我国HER2阳性乳腺癌患者的生存及预后，是HER2阳性乳腺癌最重要的治疗方式。二十载时间长河，曲妥珠单抗践行并见证了患者的长生存获益。正值曲妥珠单抗于我国上市20周年之际，【肿瘤资讯】特邀请中国工程院徐兵河院士为我们详细解析曲妥珠单抗靶向探索之路。
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
以第一完成人获国家科技进步二等奖、全国创新 争先奖、何梁何利基金科学与技术进步奖等奖项。
对于药物是否有效，总生存期（OS）是其评判的金标准。能否请您以原研曲妥珠单抗的OS获益为主线，梳理一下该原研药为HER2阳性乳腺癌带来的生存改善？
人表皮生长因子受体（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的25~30%1，既往该类患者术后易发生复发和转移，生存期较短。自2002年曲妥珠单抗原研药于我国获批上市20年以来，以曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案极大地提高了患者的预后，改善疗效，延长生存。
从单靶到双靶，曲妥珠单抗或实现8~10年长生存
2001年的H0648g研究显示2，在化疗基础上联合曲妥珠单抗可使患者总生存期（OS）延长近5个月之久（25.1个月 vs. 20.3个月）。2005年的M77001研究3中，曲妥珠单抗联合化疗可使HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS从22.7个月延长到31.2个月。两项研究结果进一步验证了曲妥珠单抗的治疗疗效，并确立了曲妥珠单抗在晚期乳腺癌标准治疗的地位。
随着帕妥珠单抗的上市，妥妥双靶方案进一步提高了HER2阳性乳腺癌的治疗疗效。CLEOPATRA研究8年随访的结果显示4，妥妥双靶+化疗的OS达到前所未有的57.1个月，对照组为40.8个月；两组的8年OS率分别为37%和23%。未来，可能有1/3的患者或实现十年长期生存。因此，在晚期乳腺癌患者，“妥妥”双靶可为更多患者带来超过8~10年的长生存，使乳腺癌成为一种慢性病。
从晚期到早期，曲妥珠单抗辅助治疗可实现10年长生存
以曲妥珠单抗为基础的方案为晚期患者带来了长生存获益，那么在早期HER2阳性患者中疗效如何？NASBP-315,7、NCCTG N98315、BCIRG0066和HERA8等四项国际大型多中心研究，总计入组13000名早期HER2过表达乳腺癌患者，探寻曲妥珠单抗术后辅助治疗的疗效。结果表明，曲妥珠单抗单靶1年辅助治疗能够显著降低患者的复发风险，5年无病生存率（DFS）和总体存活率明显提高，分别达到87％和95％5-8，预计10年DFS可以达到70%-75%5-8。10年DFS也是WHO定义的临床治愈，也意味着患者离实现治愈近在咫尺。
随着“妥妥”双靶方案的优异疗效，2017年的APHINITY研究9显示，高危患者给予双靶方案可以改善获益。近日在ESMO虚拟大会上公布的8.4年随访结果也证实10，意向治疗（ITT）人群的复发风险下降达23%，在接受双靶治疗的患者中观察到8年无侵袭性疾病生存（IDFS）率为88.4%，双靶组与安慰剂组的8年IDFS率改善为4.9%(86.1% vs. 81.2%)；HR 0.72(95%CI=0.60，0.87)，而第6年随访数据显示11，IDFS率改善为4.4%(88.0% vs. 83.6%)；HR 0.72(95%CI = 0.59，0.87)，说明随着随访时间的延长整体人群的获益都更为显著。在辅助治疗里，“妥妥”双靶可显著降低高危HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险，进一步提供治愈机会。
从辅助到新辅助，以曲妥珠单抗为基础的联合方案显著改变患者的预后
在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，化疗联合曲妥珠单抗靶向可显著提高病理完全缓解率（pCR）。如在经典的NOAH研究12中，pCR率可以从19.5%提高到38.5%，3年无事件生存率（EFS）从56%提升至71%。NeoSphere研究13结果进一步证实妥妥双靶方案的新辅助疗效，妥妥双靶联合化疗较单靶方案的bpCR显著提高（45.8% vs 29%），tpCR翻倍（39.3% vs 21.5%）。临床也推荐HER2阳性乳腺癌新辅助治疗行妥妥双靶联合化疗方案。
目前，曲妥珠单抗从早期到晚期，从单靶到双靶，从辅助治疗、新辅助治疗至晚期一线治疗，均显示其为HER2阳性乳腺癌患者带来的预后改善，显著延长患者的OS，这奠定其在HER2阳性乳腺癌治疗中“金标准”的地位，也突显其已成为HER2阳性乳腺癌治疗的基石药物。
从指南变迁看，您认为原研曲妥珠单抗在我国HER2阳性乳腺癌的治疗地位如何？
HER2+早期乳腺癌新辅助治疗双靶优势显著
多个新辅助临床研究（NeoSphere13、PEONY14、TRYPHAENA15、BERENICE16、TRAIN-217）均证实，“妥妥”双靶联合化疗可获得高病理学完全缓解（pCR）率。同时，NeoSphere13和KRISTINE18均证实，妥妥双靶新辅助治疗可改善长期预后；接受1年双靶系统治疗患者的3年无事件生存（EFS）率可达94.2%。此外，研究表明，双靶联合多种临床常用化疗方案均可获得高pCR率，适配性高且安全。
基于APHINITY 研究数据10以及2019St Gallen共识20推荐，II~III期患者优选“妥妥”双靶的辅助治疗方案，因此II~III期的HER2阳性乳腺癌辅助治疗的患者均可结合临床实践考虑“妥妥”双靶治疗方案。
基于上述研究证据，国内外指南/共识包括“中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2022年版）19”、“2021st.Gallen早期乳腺癌诊治专家共识20”、“NCCN乳腺癌临床实践指南（2020.V2）21”、“2019 ESMO临床实践指南：早期乳腺癌诊断、治疗和随访22”等一致推荐，“妥妥”双靶作为新辅助治疗首选方案。
抗HER2治疗改变HER2阳性晚期乳腺癌预后生存
PUFFIN研究（CLEOPATRA研究中国桥接研究）最新数据显示23，“妥妥”双靶+化疗方案经研究者评估的试验组中位PFS从12.5个月延长至16.5个月，获益更加明显，其PFS-HR为0.60（95%Cl，0.45-0.81），与CLEOPATRA研究PFS-HR 0.69（95% CI，0.59–0.81）相比进一步降低，双靶治疗将患者的进展或死亡风险降低了40%，具有显著的临床意义。目前，中位OS尚未成熟。本次结果更加明确双靶方案在中国人群中的优效性，“妥妥”双靶成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。2021 CACA-CBCS指南24将”妥妥”双靶向联合化疗作为晚期HER2阳性乳腺癌辅助治疗I级推荐；国内外指南/共识也一致建议，妥妥”双靶向联合化疗作为HER2+晚期乳腺癌标准一线治疗方案。
抗HER2治疗方案及药物越来越优化及规范
随着临床研究的推进及对HER2作用机制认知的不断加深，进一步规范化诊疗HER2阳性乳腺癌仍需临床专家共同努力。
2019年原研曲妥珠单抗已成功通过国家医保谈判并续签，对于接受治疗的患者而言，原研曲妥珠单抗自付平均治疗花费约41元/天。您认为这一价格优势是否提高其在我国HER2阳性乳腺癌患者中的可及性？
2017年原研曲妥珠单抗首次纳入国家医保，2019年通过国家医保谈判并续签，三次降价之后，对于接受治疗的患者而言，自付平均治疗花费仅约41元/天，极大地提高了药物的可及性，并减轻了患者的经济负担，从而延缓疾病进展。
目前，曲妥珠单抗已收录于《基药目录2018版》25，基药配备，能够惠及更广大患者。
小结
赫赛汀的出现显著改善了HER2阳性乳腺癌的自然病程，无论是临床研究亦或在真实世界中，其都以充足的证据证实以曲妥珠单抗为基础的治疗方案为HER2阳性乳腺癌患者带来的优异疗效、超长OS获益及良好的安全性。
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