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吴炅教授：MONALEESA系列研究亚组探索性分析，精准预测Ribociclib获益人群

2022年08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性 (HR+) 和人表皮生长因子受体 2-阴性 (HER2-) 晚期乳腺癌由一组临床异质性肿瘤组成，这些肿瘤具有不同的预后以及对内分泌治疗 (ET) 和化疗的敏感性不同。最近， ET 联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制剂逐渐成为大多数 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗方案，因为这一联合治疗方案显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期 (OS)。然而，目前临床上对于联合治疗的预测性生物标志物尚不清楚。

Ribociclib是一种新型口服、高效、可逆的CDK4/6抑制剂，III 期 MONALEESA系列研究探讨了Ribociclib联合不同的内分泌治疗方案在不同类型晚期乳腺癌患者中的疗效。III 期 MONALEESA系列研究纳入了众多不同类型的乳腺癌患者，通过对这些患者的基线特征和治疗反应进行分析或许会给我们带来一定的启发。

吴炅教授

主任医师，教授，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院副院长

药物临床试验机构主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会副主委

中国医师协会肿瘤医师分会副主委

中华医学会肿瘤学分会常委

上海市抗癌协会乳腺癌分会名誉主任委员

上海市医学会肿瘤靶分子专科分会前任主任委员

上海市医学会肿瘤学分会候任主任委员

MONALEESA-2研究：肝或肺转移不影响患者获益

MONALEESA-2试验是一项III期试验^[1]，在HR+/ HER2-绝经后晚期乳腺癌患者中，评估了Ribociclib+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。在MONALEESA-2的主要分析和更新分析中，与安慰剂+来曲唑组相比，中位随访6.6年后，Ribociclib组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）死亡。与安慰剂+来曲唑相比，Ribociclib+来曲唑表现出显著的总生存期获益。Ribociclib+来曲唑组和安慰剂+来曲唑组的中位总生存期分别为63.9个月和51.4个月（死亡风险比，0.76），未观察到新的安全性信号。

探索性分析显示，无论基线时患者是否接受过化疗或内分泌治疗，均能从Ribociclib联合治疗中获益。具体来说，既往接受化疗的患者死亡风险降低了26%，既往未接受化疗的患者死亡风险降低了22%；既往未接受内分泌治疗的患者死亡风险降低了30%，既往接受芳香化酶抑制剂的患者死亡风险降低了37%，既往接受他莫昔芬，有或没有芳香化酶抑制剂的患者死亡风险降低了14%。

同样地，无论基线患者的转移部位和转移负担如何，也能从Ribociclib联合治疗中获益。例如，对于仅骨转移患者，死亡风险降低了22%，非仅骨转移患者，死亡风险也降低了23%；对于转移部位<3 个的患者，死亡风险降低了22%，转移部位≥ 3 个的患者死亡风险也降低了29%；对于肝转移患者，其死亡风险降低了19%，无肝转移患者死亡风险也降低了23%。肝或肺转移患者结局与肝转移类似。

值得注意的是，肝转移以及肝或肺转移患者的生存曲线分离较晚，也就是说，此类患者从Ribociclib的联合治疗获益具有延迟性，随着随访时间的延长，患者获益会更多。例如，Ribociclib 联合来曲唑的 5 年和 6 年 OS 率分别为 37.2% 和 31.0%。接受来曲唑联合安慰剂的患者的 OS 率分别为 28.4% 和 18.9%。

MONALEESA-3研究：二线治疗生存获益与一线治疗一致

MONALEESA-3 试验是一项国际性、随机、安慰剂对照III期试验^[2]，在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中比较 Ribociclib 与安慰剂联合氟维司群的疗效。在试验的主要分析中，与安慰剂+氟维司群相比，Ribociclib +氟维司群显著延长了无进展生存期（中位数，20.5 个月 vs. 12.8 个月；疾病进展或死亡风险比，0.59；95% CI，0.48 至 0.73； P<0.001)。第二次中期分析的结果进一步显示，与安慰剂+氟维司群相比，Ribociclib +氟维司群显示出显著的总体生存获益。Ribociclib 组在 42 个月时的估计总生存率为 57.8%，安慰剂组为 45.9%，Ribociclib治疗组患者的绝对死亡风险降低了28% 。

探索性分析显示，无论是一线治疗还是二线治疗，均能从Ribociclib联合治疗中获益。接受一线治疗的患者，死亡风险下降了30%，初始复发或二线治疗的患者，死亡风险也下降了27%；基线肝或肺转移患者，死亡风险下降了19%，基线无肝或肺转移患者，死亡风险下降了35%；基线仅骨转移患者，死亡风险下降了40%，基线非仅骨转移患者，死亡风险下降了24%。

同样地，对于转移数量，基线≥3个转移灶的患者，死亡风险下降了27%，基线＜3个转移灶的患者，死亡风险下降了25%；基线接受过新辅助或辅助治疗的患者，死亡风险下降了23%，基线转移性疾病接受过系统治疗的患者，死亡风险降低了31%。

值得注意的是，接受一线治疗的患者在 42 个月时的估计总生存率为Ribociclib组的 66.9%和安慰剂组的 56.3%，Ribociclib组死亡风险下降了30%。在接受二线试验治疗或早期复发的患者中，该亚组的中位总生存期在 Ribociclib 组为 40.2 个月，在安慰剂组为 32.5 个月，Ribociclib组死亡风险下降了27%。也就是说，即使是二线治疗患者的获益也依然与一线治疗相当。

MONALEESA-7研究：接受芳香化酶抑制剂治疗亚组获益与ITT人群一致

MONALEESA-7 试验是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验^[3]，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的绝经前或围绝经期妇女中比较 Ribociclib 与安慰剂联合内分泌治疗的疗效。MONALEESA-7 试验总体生存期关键次要终点指定的中期分析结果显示，与单独的内分泌治疗相比，在内分泌治疗中添加 Ribociclib可显著延长总生存期。Ribociclib组在 42 个月时的估计总生存率为 70.2%，安慰剂组为 46.0%，Ribociclib组的死亡风险下降了29%。

探索性分析依据肝或肺转移、晚期疾病的既往化疗情况以及内分泌治疗（他莫昔芬加戈舍瑞林或芳香化酶抑制剂加戈舍瑞林）进行了随机化分层。结果发现，患者的初始化疗情况、肝或肺转移情况均不影响患者的生存获益。

另外，探索性分析显示，在接受芳香化酶抑制剂的患者中，Ribociclib 组和安慰剂组的 42 个月估计总生存率为 69.7%和 43.0%， Ribociclib 组的死亡风险下降了30%，获益与总体意向治疗人群中的生存获益一致。而在接受他莫昔芬治疗的患者中，Ribociclib 组和安慰剂组的 42 个月估计总生存率分别为 71.2%和 54.5%，Ribociclib 组的死亡风险下降了21%。这意味着，Ribociclib 联合芳香化酶抑制剂或许更适合HR+/HER2-晚期乳腺癌的绝经前或围绝经期患者。

总结

长期以来，临床上对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的生物标志较为欠缺，精准挑选受益人群的手段有限。通过对MONALEESA系列试验的探索研究，亚组分析表明，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，大多数情况下，Ribociclib均能给患者带来明显的生存获益。无论患者基线是否存在肝或肺转移、以及基线治疗情况如何，获益均与ITT人群一致。不过，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的绝经前或围绝经期妇女而言，或许Ribociclib 联合芳香化酶抑制剂能发挥更好的疗效。当然，未来还需要进行前瞻性临床研究来进一步验证这些问题。

参考文献

1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Hart L, Campone M, Petrakova K, Winer EP, Janni W, Conte P, Cameron DA, André F, Arteaga CL, Zarate JP, Chakravartty A, Taran T, Le Gac F, Serra P, O'Shaughnessy J. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.

2. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, Petrakova K, Bianchi GV, Esteva FJ, Martín M, Nusch A, Sonke GS, De la Cruz-Merino L, Beck JT, Pivot X, Sondhi M, Wang Y, Chakravartty A, Rodriguez-Lorenc K, Taran T, Jerusalem G. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):514-524.

3. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514-524.

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie

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