2022年南北汇第四届中华乳腺肿瘤论坛于7月8日至9日在沈阳召开，乳腺肿瘤学界的资深专家和全国优秀的中青年学者围绕乳腺癌研究的新进展和热点话题展开精彩的报告和讨论。会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院的姚静教授向我们汇报交流了HER2低表达领域的各项研究及由姚静教授团队牵头的一项前瞻性单臂临床研究的最新进展，【肿瘤资讯】选取部分精彩内容，供大家学习参考。
HER2二分类开始受到挑战
人表皮生长因子受体-2（HER2）在20世纪80年代被三个研究小组独立发现的，是迄今为止被研究的比较透彻的乳腺癌基因之一。HER2基因是临床治疗监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。早期简单的将HER2基因的表达归为阳性和阴性两种，如今乳腺癌的诊断和治疗已进入到分子分型时代，开启了分类精准化治疗，HER2低表达走入临床工作者的视野。
在乳腺癌中有大约45-55%的患者存在HER2低表达，而HER2低表达又普遍存在于激素受体阳性和三阴性乳腺癌患者中，占比分别达到了65.4%和36.6%（P＜0.001）。在19年相继发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The lancet oncology）杂志的两项基于T-DXd和SYD985药物的研究正式拉开了HER2低表达领域治疗的序幕，使临床工作者们对HER2低表达有了新的认识。2021我国的CSCO BC指南便新增了HER2低表达的相关定义，将HER2低表达定义为IHC1+或IHC2+且ISH-这两种亚型。HER2低表达在乳腺癌患者中占比如此之高，对于该部分患者该如何选择治疗方案也在不断地探索。
大分子单抗探索HER2低表达领域治疗方案
NSABP B-47研究便评估了化疗联合或不联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2低表达乳腺癌患者的疗效，但是其结果并不理想，研究发现与化疗相比大分子单抗辅助治疗IHC1+/2+或FISH比率＜2.0的乳腺癌患者并不能改善预后，HER2低表达的治疗前景并不乐观，尽管如此，随着新一代ADC药物的问世及其拥有旁观者效应的药物特性，或许HER2低表达领域有了新的治疗转机。
ADC药物在HER2低表达领域“前途”似锦
众所周知，ADC药物由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性，已被广泛用于治疗各种实体瘤，更是在HER2阳性乳腺癌领域获得了不俗的成绩。而基于旁观者效应即由于能够传递可渗透膜的有效载荷，新一代ADC药物如T-DXd能够杀死附近靶抗原阴性的肿瘤细胞，不少临床工作者探索了其在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效。
在今年ASCO大会上重磅发布的DB-04研究便探索了T-DXd治疗HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者的疗效。研究结果显示HR+乳腺癌和所有患者PFS和OS都有显著获益，在探索性研究中，HR-患者的PFS和OS同样也有不错的获益，T-DXd组的mOS甚至达到了18.2个月。除此之外，客观缓解率（ORR）的结果更让我们眼前一亮，研究显示使用T-DXd药物不管是HR+或HR-的HER2低表达患者，其ORR都达到了50%及以上，这项研究给HER2低表达领域带来了新的希望，ADC药物或许是打开HER2低表达治疗的钥匙。
无独有偶，名为SYD985的ADC药物在HER2低表达领域也有不俗的表现，在Ⅰ期临床试验剂量扩展阶段，其治疗HER2低表达/HR+乳腺癌的ORR为28%，而HR-乳癌癌则提升到了40%，该研究提示ADC药物在HER2低表达且HR阴性的乳腺癌治疗领域的潜力。
维迪西妥单抗在HER2低表达领域初露锋芒
在C003 CANCER探索性研究中，评估了维迪西妥单抗对HER2阳性和HER2低表达人群的治疗疗效和安全性，在Part 2即HER2低表达组，共入组了48例患者，使用了RC48-ADC药物（维迪西妥单抗），剂量与频次为2.0mg/kg Q2w。
根据C003 CANCER探索性研究可以看到，在HER2低表达人群中，维迪西妥单抗的ORR为39.6%（95% CI，25.8-54.7），其中IHC2+且FISH-组的ORR率更是达到了42.9%，mPFS也达到了6.6个月，展现了不俗的疗效，这证明在HER2低表达领域，维迪西妥单抗是可以取得不错的获益的，提示在未来可以基于维迪西妥单抗对HER2低表达领域进行探索研究。
ADC药物与免疫治疗协同作战或是治疗新方向
ADC的细胞毒性载荷诱导免疫原性细胞死亡，刺激树突细胞成熟和活化，从而增加肿瘤CD8+T细胞浸润，进而促进免疫效应细胞对免疫“冷”肿瘤的识别，与PD-(L)1抗体联合具有协同作用。相关的临床前研究也证明T-DXd与PD-1单抗的治疗模式要大于单一疗法，wata TN教授团队对既往表达人HER2抗原的肿瘤小鼠中进行T-DXd联合PD-1抗体的研究，结果表明T-DXd联合PD-（L）1单抗可以上调小鼠模型中，DCs（树突状细胞），和MHC（主要组织相容性复合体）一类分子，和PD-L1的表达，达到1+1>2的效果。
除此之外，在DS8201-A-U015研究中也探索了HER2表达局部晚期不可切除或转移性乳腺癌使用T-DXd联合纳武单抗的疗效与安全性，其中，在队列2的HER2低表达组共入组了16例患者，主要终点为ORR，次要终点为PFS、OS等。
根据该研究结果可以得知T-DXd联合纳武单抗在HER2低表达人群中其ORR可以达到50%（95% CI，24.7-75.3），但由于队列的样本量较少只有12例，后续需要进一步大样本人群的探索，另外，探索性生物标志物分析表明，无论PD-L1状态如何，患者均出现了缓解。
与DS8201-A-U015研究类似的BEGONIA研究将纳武利尤单抗替换为度伐利尤单抗探索了ADC药物与免疫治疗用于mBC患者一线治疗的疗效，同样的，也取得出了不俗的成果，可评估的ORR达到了66.7%，但是同样的，样本量太少，仅为12例，尽管如此，ADC药物与免疫治疗的协同作用得到了初步的验证，显示出了有前景的疗效信号，希望在未来，能够看到更多样本量的研究结果。
维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗的前瞻性探索研究
基于ADC药物与免疫治疗的协同作用，华中科技大学同济医学院附属协和医院的姚静教授团队进行了一项前瞻性单臂临床研究，拟探索维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗用于Ⅱ-Ⅲ期ER阴性HER2低表达乳腺癌人群的疗效。该研究假设pCR不低于40%，预期响应率为60%，按α=0.05，检验把握度1-β=80%计算，需招募42例受试者。以下是研究设计，主要重点为pCR，次要终点为ORR、iDFS等。研究目前仍在进行中。
随着新一代HER2-ADC（Ds8201，RC48）的出现，HER2低表达可能是一个重要的生物标志物，为更多的HER2低表达乳腺癌患者提供了更有效的精准治疗的机会，值得期待。
1. Fehrenbacher L, Cecchini RS, Geyer CE Jr, Rastogi P, Costantino JP, Atkins JN, Crown JP, Polikoff J, Boileau JF, Provencher L, Stokoe C, Moore TD, Robidoux A, Flynn PJ, Borges VF, Albain KS, Swain SM, Paik S, Mamounas EP, Wolmark N. NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+ or 2. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):444-453. doi: 10.1200/JCO.19.01455. Epub 2019 Dec 10. PMID: 31821109; PMCID: PMC7007289.
2. rika P. Hamilton, et al. Primary analysis from DS8201-A-U105: A 2-part, open label, phase 1b trial assessing trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with nivolumab (nivo) in patients (pts) with HER2-expressing advanced breast cancer.2022 ESMO BC abs162O.
3. PD4-06. Early clinical development of RC48-ADC in patients with HER2 positive metastatic breast cancer
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