2022全国肿瘤大会（南京）已于7月17日圆满落幕。南京金陵医院秦叔逵教授出席了本次会议【肿瘤临床新药研究专场】，秦教授于今年ASCO年会斩获NOTABLE和KEYNOTE-394两项研究报告，为胰腺癌治疗道路拨云现日。【肿瘤资讯】非常荣幸邀请到秦叔逵教授，主要就此两项报告的研究设计及胰腺癌诊疗进行专访。
NOTABLE研究：披荆斩棘摘取身后硕果
众所周知，在近年来，许多恶性肿瘤于靶向治疗和免疫治疗取得疗效提升，而胰腺癌作为临床常见的消化道恶性肿瘤几乎是原地踏步，目前主要依靠化疗，如吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇，替吉奥胶囊、卡培他滨等药物。
早年的厄洛替尼仅使得晚期胰腺癌的中位总生存期增加了0.3个月。后来POLO研究针对胰腺癌患者使用含铂化疗方案取得了较好的疗效，结果显示：在cCR、pCR之后，对于那些具有胚系BRCA1/BRCA2突变的患者，可以使用奥拉帕尼等PARP抑制剂维持治疗。回顾过往，在胰腺癌领域仅仅这两个研究取得过成绩，但其客观有效率和生存获益都令人不甚满意。
活跃在大众视野中的PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等免疫治疗药物的相关临床试验均在胰腺癌的治疗背景下碰了钉子，因此胰腺癌的治疗仍是非常棘手的。
冠上“癌中之王”之名，胰腺癌可以说是“当之无愧”。由于胰腺癌位置比较深，在早期症状不典型，一旦明确诊断时，往往已是局部晚期或者远处转移，从而失去手术机会；即便符合手术适应症，但术后复发转移风险较高。胰腺癌患者的生存期比较短，目前晚期患者生存期仅有六个月左右，局部晚期生存期则在八九个月，许多患者在确诊同年或隔1年死亡。
对于临床医生和肿瘤学家来说，胰腺癌的有效治疗方式亟待攻破。近些年，胰腺癌的发病机制有所进步，例如，研究者深入探究了分子分型和基因组学的改变，尤其是明确KRAS基因的地位：KRAS突变是胰腺癌的重要标志物。作为胰腺癌的驱动基因之一，KRAS突变型在85%胰腺癌均可见，其余15%则为KRAS野生型。
目前，Sotorasib是首款针对KRAS突变抑制剂，已在国外上市；KRAS突变抑制剂adagrasib正参与临床研究中，FDA于今年2月份已受理其NDA申请。然而，在NOTABLE研究伊始，全球尚未在KRAS突变抑制方面取得突破性进展。
鉴于尼妥珠单抗针对EGFR过表达的实体瘤有较好疗效，同时德国学者的IIb期PCS07研究初步提示K-Ras野生型胰腺癌患者可能从尼妥珠单抗联合吉西他滨的治疗中获益；由于II期研究初步探索有效性、安全性，III期试验则旨在证实其有效及安全性，因此，我所在的研究团队期待在该基础上进行III期试验，这便是研究的初心。
NOTABLE研究是我本人与同济大学附属东方医院李进教授共同担任PI的一项覆盖全国25家中心的三期临床试验，旨在探究尼妥珠单抗联合吉西他滨化疗对比吉西他滨单药治疗KRAS野生型晚期胰腺癌。
就研究流程而言，最初招募了200多例患者，经过筛选最终入组患者92例，两个试验组各为46例。从中位总生存期曲线可以看到，试验组相较于单药化疗组达到了预设的总生存期明显提高，两条曲线明显分开。在安全性方面，试验组出现的不良反应事件/严重不良反应事件与化疗组基本一致，与此同时，患者的耐受性和依从性较好。
回顾今年ASCO的会场，NOTABLE研究入选ASCO口头报告，当天报告时间+讨论时间+点评时间总计25至30分钟，相比之下，入选壁报交流的KEYNOTE-394研究报告时间仅为3到5分钟，由此可见ASCO对NOTABLE的重视程度。不仅如此，NOTABLE研究还获得【ASCO十大研究进展】、【推荐报告研究】等特殊荣誉。我认为，这个结果不仅是我和李进教授的心血，也凝聚了中国25家中心的努力，
同时离不开国家药监局、申办方的积极支持和信任。
尽管ASCO给予了较高评价和荣誉，但是我个人及我的团队比较期待后续基于该试验的适应症获批及上市，由于样本量不大，我们会继续加强相关研究。
NOTABLE研究的启发
大江东去，江山英才辈出。在此，我想借由该研究向肿瘤界的青年才俊们提供几点参考方向。
首先，单药单病的时代已经过去，现在肿瘤治疗进入精准医学时代，在此背景下，精准诊断、精准治疗必定是大势所趋。在该研究中，我所在的团队选择将KRAS突变亚型引入biomarker标记，以此来富集人群，不失为好的想法。
其次，胰腺癌是全球常见的高发肿瘤，长久以来临床研究未见成效，从招募到入组，从400多例到92例，筛选过程实属不易，这一点在未来的研究中需要加以考量。
再有，该试验历经近4年时间，突破困难重重才获得这样的成绩，这是我们整个研究组和支持人员集体智慧的结晶。一方面，在试验中，KRAS野生型患者数量较少（10-15%），即使筛出符合的患者，仍面临个人意愿、病情考虑等无法入组的因素。另一方面，在大环境下，三年来新冠疫情使得肿瘤医疗工作和科研工作深受印象，国家和政府竭尽全力防控疫情，将相关损失降至最低；但不可否认的是，疫情对于肿瘤患者的治疗及参加临床研究有所影响。
我相信这些问题未来将迎刃而解，而我们的研究和探索也将继续下去。
KEYNOTE-394研究：求同存异方显真知
接下来，我们将目光转移到KEYNOTE-394。
其实，在今年1月份举行的ASCO GI会议上，我们团队已经公布了KEYNOTE-394研究的主要结果。而在6月份的ASCO年会上，我们又针对亚洲人群分析、患者生活质量分析等方面进行报道。
最早在2018年11月，基于KEYNOTE-224 II期研究的ORR数据，FDA批准帕博利珠单抗二线治疗晚期肝细胞癌，但附带条件是需要做确证性研究。当时，基于肝癌在东西方领域的发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现及分期、治疗策略和预后均有明显的不同，我们团队向药企提出建议：东方和西方分别开展相关研究，即后来在欧美国家问世的KEYNOTE-240和在亚太地区问世的KEYNOTE-394。遗憾的是，KEYNOTE-240取得的是阴性结果。
在东方进行的KEYNOTE-394更加注重以下几点：第一，与欧美国家的KEYNITE-240研究区分差异，不可生搬硬套，应进行适当改良。例如，中国乃至亚洲人群肝癌的主要类型是有HBV感染引起的乙肝，因此，研究者在试验中着重强调乙肝病毒感染的控制、基础肝病的管理、抗病毒治疗等。第二，先前KEYNOTE-240中考虑双终点，但由于肝癌研究较为特殊，其PFS与OS的关联性并不强。因此，我们团队决定考虑单终点，以免PFS分散α值。第三，KEYNOTE-394去掉了中期分析。由于帕博利珠单抗上市多年，已批准数个适应症，其安全性已得到较好解决，如果再去做中期分析，会白白消耗α值，对日后统计造成影响，这是得不偿失的。第四，KEYNOTE-394提高了样本量，我们团队将300多例患者提升至400多例，同时将期望的HR值相应提高，由此排除可能的影响因素。另外，研究团队在KEYNOTE-394试验过程中加强了质量管理和控制。结合上述未雨绸缪之考量，KEYNOTE-394突破了KEYNOTE-240的局限，获得了成功。
在此，我要再次强调，今年ASCO年会上两项报告的出彩是团队协作的硕果，是集体智慧的结晶！
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