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张剑教授：新型国产ADC药物ARX788治疗HER2阳性乳腺癌前景可期

2022年07月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，抗体偶联药物（ADC）在癌症治疗领域取得多个突破性进展，成为备受关注的一颗“新星”。5月29日，权威医学期刊《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research，影响因子IF=13.8）在线发布了一项国产靶向HER2 ADC药物ARX788的相关I期研究。初步结果显示，ARX788在HER2阳性晚期乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。【肿瘤资讯】特邀该研究的第一作者复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对该研究结果进行深入解读和点评。

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顺应时代发展，新型国产ADC药物涌入赛道，效果喜人

近年来，ADC药物在肿瘤治疗领域发展迅猛，尤其是乳腺癌领域，多个ADC药物相继获批，不断改写乳腺癌临床治疗指南。新码生物很早就开始ADC药物研发，ARX788在整个研发赛道上处于相对靠前的位置。ARX788是自主研发的一种新型抗体偶联药物，由抗HER2单克隆抗体偶联毒素小分子AS269而成。ARX788进入HER2阳性肿瘤细胞后，在肿瘤细胞内释放出微管抑制剂pAF-AS269，抑制细胞有丝分裂，诱导细胞周期停滞、死亡，从而实现抗肿瘤的效果。

该研究是一项单中心、开放、剂量递增的Ⅰ期临床研究，共入组69例既往抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，旨在评价ARX788单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征。

研究设置了0.33、0.66、0.88、1.1、1.3、1.5 mg/kg Q3W给药以及0.88、1.1、1.3 mg/kg Q4W给药，共9个剂量组。为更好的了解ARX788毒性，对剂量限制毒性（DLT）事件评估时长大多数设置为三周或四周（21天或28天）。

结果显示，总体安全性良好，无DLT或与药物相关死亡发生。常见（≥30%）TRAE包括天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜上皮病变、脱发、低钾血症、间质性肺病（ILD）/肺炎和醛固酮升高。研究发现发生的ILD/肺炎严重级别较低，仅2例严重程度为3级，而且受试者在ILD/肺炎恢复后继续ARX788治疗。

在II 期推荐剂量（1.5 mg/kg Q3W）下，客观缓解率为 65.5% （95%CI, 45.7–82.1），疾病控制率为 100% (95% CI, 81.2–100)，中位无进展生存期（PFS）为 17.02 个月 (95% CI, 10.09–未达到)。

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图1.生存泳道图

独特药物设计，系统毒副反应管控，铸就超预期疗效

张剑教授表示：该研究入组人群为多线治疗患者，平均治疗线数为4线，但大多数患者（2/3）对ARX788治疗都有响应。而且ARX788安全性良好，其中位PFS更是达到17.02个月，有一位受试者已经接收ARX788治疗超过1600天。可以说ARX788已经超过除DS8201之外的其他HER2靶向的ADC类药物，在疗效和安全性方面表现出显著优势。ARX788在该研究中能取得超预期疗效的主要原因有以下两点：

1. 药物结构独特：ARX788抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269之间的偶联方法比较特殊，是通过非天然氨基酸技术实现毒素的定点偶联，形成一个稳定药物抗体比（DAR）的ADC，同时其偶联化学键的稳定性也使得脱落至血浆中的AS269较少，系统性毒性相对可控。

2.研究团队对于毒副反应的管控：对于抗HER2治疗药物常见的间质性肺病、肝功能异常、角膜上皮病变等不良反应，我们设立了一系列专用策略进行管控。研究期间良好的不良反应管控，使得患者脱落率较低、因毒副反应终止治疗率降低，从而使患者能够长期的进行治疗，特别是治疗有效的患者。对入组患者的安全性保障是导致该临床研究能够获得优异表现的重要原因。

该研究的成功，肯定了ARX788技术的有效性，为国内新药研发提供了新的思路。研究结果不仅为乳腺癌治疗发展提供重要参考依据，也为非乳腺癌领域提供了循证证据。特别是该研究对不良反应的管控为创新药的发展提供了管理经验。

多点开花，未来可期

ARX788是一个非常独特的抗HER2 ADC药物，在HER2阳性胃癌领域已表现出显著疗效，并获得了FDA孤儿药资格。在乳腺癌领域I期研究中即取得如此优异的结果，值得进一步探索。目前开展的关键II/III期临床研究，已结束患者入组，正在进行进一步的随访。同时，ARX788在HER-2低表达乳腺癌患者以及HER-2脑转移患者中也在进行研究探索，目前已观察到一定的疗效。相信未来随着研究的不断开展，ARX788将会为肿瘤患者带来更多选择。

参考文献

Zhang J, Ji D, Shen W, Xiao Q, Gu Y, O'Shaughnessy J, Hu X. Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate, ARX788, for the Treatment of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Jun 29:OF1-OF10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0456. Epub ahead of print. PMID: 35766963.