BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAF V600突变儿童低级别胶质瘤（pLGG）的Ⅱ期试验主要分析结果，Ⅲ期术后BRAF V600突变黑色素瘤患者中比较达拉非尼+曲美替尼（D+T）与安慰剂辅助治疗：COMBI-AD的5年无远处转移生存期（DMFS）更新分析以及多个评估靶免三药联合治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤的随机Ⅱ-Ⅲ期试验的Meta分析等内容，特别邀请山东省肿瘤医院朱栋元教授为我们带来深入解读。
山东省肿瘤医院少见肿瘤科主任
山东省肿瘤医院骨软组织肿瘤、黑色素瘤MDT专家组组长
山东省罕见病协会常务理事
山东省抗癌协会化疗分会副主委
山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗分会副主委
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主委
山东省医学会罕见病学会委员
主要研究方向：骨软恶黑、神经内分泌、泌尿生殖、颅脑头颈等系统肿瘤的综合诊治
1. 达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAF V600突变儿童低级别胶质瘤（pLGG）的Ⅱ期试验主要分析结果
2. 在III期术后BRAF V600突变黑色素瘤患者中比较达拉非尼+曲美替尼（D+T）与安慰剂辅助治疗：COMBI-AD的5年无远处转移生存期(DMFS)更新分析
3. 多个评估靶免三药联合治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤的随机Ⅱ-Ⅲ期试验的Meta分析
4. 达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在III期黑色素瘤新辅助治疗的研究NeoCombi的长期随访结果
5. NeoTrio: 帕博利珠单抗（Pembro）单独，或与达拉非尼联合曲美替尼序贯（SEQ），或与达拉非尼联合曲美替尼联合（CON）在可切除的BRAF突变III期黑色素瘤中的新辅助治疗（NAT）的随机试验，以确定最佳的治疗组合
1. 达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAF V600突变儿童低级别胶质瘤（pLGG）的Ⅱ期试验主要分析结果
研究背景：低级别胶质瘤（LGG）是最常见的儿童脑部肿瘤，在约17%的病例中检测到BRAF V600突变。大多数出现疾病进展和需要术后治疗的儿童低级别胶质瘤患者的标准治疗方案是化疗，如卡铂+长春新碱（C+V），这对BRAF V600突变的疾病可能不太有效；因此，针对BRAF V600突变需要替代的治疗方案。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02124772）中，达拉非尼联合曲美替尼（dab+tram）对既往接受过治疗的BRAF V600突变的pLGG患者显示出令人鼓舞的疗效。我们描述了一项随机Ⅱ期研究（NCT02684058）的结果，该研究对BRAF V600突变的pLGG患者进行一线dab+tram与C+V的对比。
研究方法：1≤年龄<18岁的BRAF V600突变阳性胶质瘤患者和Karnofsky/Lansky表现状态≥50%的患者被纳入。在pLGG队列中，手术后疾病进展的患者或需要全身治疗的非手术患者随机（2:1）接受dab每天两次（<12岁，5.25mg/kg/d；≥12岁，4.5mg/kg/d）+tram每天一次（<6岁，0.032mg/kg/d；≥6岁，0.025mg/kg/d）或C+V（标准剂量）。主要终点是客观反应率（ORR；独立审查，RANO标准）。次要终点包括研究者评估的ORR、临床获益率（CBR）、反应持续时间、反应时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果：共有110名患者被随机分配到接受dab+tram（n=73）或C+V（n=37）；C+V组的4名患者在治疗前退出。各治疗组的基线特征非常平衡。在数据截止时（2021年8月23日；中位随访，18.9月），dab+tram组的61名患者（84%）和C+V组的8名患者（22%）仍在接受治疗；在C+V组，9名患者完成了计划的治疗，16名患者在完成治疗前中止了治疗。达到主要终点：独立评估的ORR（CR+PR），dab+tram为47%（95%CI，35%-59%），C+V为11%（95%CI，3%-25%）（P<.001；OR，7.2[95%CI，2.3-22.4]），临床获益率（CR+PR+SD≥24周）为86%（95%CI，76%-93%）vs 46%（95%CI，30%-63%）。dab+tram的中位PFS为20.1个月（95%CI，12.8个月-NE），C+V为7.4个月（95%CI，3.6-11.8个月）（P<.001；HR，0.31[95%CI，0.17-0.55]）；12月KM PFS率为67% vs 26%。dab+tram组没有人死亡，C+V组有1人因LGG而死亡。与C+V组相比，dab+tram组的患者发生≥3级的不良事件（AEs；47% vs 94%）和因AEs而停药的情况（4% vs 18%）较少。与化疗组相比，dab+tram最常见的不良反应为发热（68% vs 18%）、头痛（47% vs 27%）和呕吐（34% vs 48%）。
研究结论：在BRAF V600突变阳性的pLGG患者中，与C+V相比，dab+tram明显提高了ORR和CBR，并延长了PFS。这些令人鼓舞的结果和可耐受的安全性表明，dab+tram可能是该患者群体有希望的一线系统治疗方案。临床试验信息：NCT02684058。
2021年AACR就报道了ROAR篮子研究（NCT02034110）中BRAF V600E突变阳性复发或进展的成人LGG患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的结果。当时的结果令人印象深刻，ORR（CR+PR+MR）达到了69%，中位随访时间32.2个月时，中位PFS和中位OS仍未达到。LGG是最常见的儿童脑部肿瘤，BRAF突变在其中扮演着重要角色，达拉非尼联合曲美替尼是否可以在BRAF V600突变阳性pLGG一线治疗中发挥出比目前方案更好的疗效？今年ASCO这项研究（NCT02684058）的结果令人振奋，达拉非尼联合曲美替尼组的ORR（CR+PR）达到了47%，而卡铂联合长春新碱组仅11%；达拉非尼联合曲美替尼组对疾病的控制也表现更好，CR+PR+SD≥24周的比例为86%，对照组仅为46%；靶向治疗除了在疗效上表现更好外，在安全性上也比化疗方案更优。此次研究的结果，为达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变阳性pLGG奠定了数据基础。
图1. 独立委员会评估的Dab+Tram与化疗组的ORR、CBR
图2. 独立委员会评估的Dab+Tram与化疗组的DOR
图3. 独立委员会评估的Dab+Tram与化疗组的PFS
图4. Dab+Tram与化疗组的AE分布
2. 在III期术后BRAF V600突变黑色素瘤患者中比较达拉非尼+曲美替尼（D+T）与安慰剂辅助治疗：COMBI-AD的5年无远处转移生存期（DMFS）更新分析
研究背景：DMFS是III期皮肤黑色素瘤患者的重要终点，因为延迟或预防全身性疾病与临床和患者报告的结局改善相关。既往3期COMBI-AD试验（NCT01682083）的结果显示，辅助治疗D+T组的5年DMFS率为65%，安慰剂组为54%（风险比[HR]=0.55；95%CI：0.44-0.70）。按AJCC-7分期对IIIA-C期DMFS进行的分析表明，无论分期如何，D+T组与安慰剂组的获益相似。在此，我们报告了按照AJCC-8分期的IIIA-D期和其他预后亚组的5年DMFS率，以及DMFS回归树分析的结果。
研究方法：AJCC-7 III期术后BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者随机接受D（150mg，每日两次）+T（2mg，每日一次）或2种D+T对应的安慰剂治疗12个月。主要终点为无复发生存期（RFS）；DMFS为次要终点。进行Kaplan-Meier生存分析，以评估D+T与安慰剂相比在DMFS率方面的长期获益。所有患者（n=870）的回归树分析（数据截止日期：5年）评价了长期DMFS的潜在预后/预测因素，包括基线年龄、性别、地区、BRAF突变类型、体重指数、乳酸脱氢酶水平、ECOG、T和N分期、组织学、原发性肿瘤溃疡、治疗类型、转移的淋巴结数量、肿瘤突变负荷和γ-干扰素基因表达标记（IFN-γ GES）。
研究结果：5年时，接受D+T辅助治疗的AJCC-8 IIIB-D期患者DMFS率高于安慰剂组。显微镜下或肉眼淋巴结受累的患者亚组以及有或无原发性肿瘤溃疡和/或移行转移的患者亚组中，与安慰剂组相比，D+T组的5年DMFS率也更优。回归树显示T和N分期、治疗类型和IFN-γ GES是界定5年DMFS亚组的重要变量。
研究结论：在这项回顾性分析中，切除的BRAF V600E/K突变黑色素瘤IIIB-D期患者，与安慰剂相比，应用D+T辅助治疗显示了长期DMFS获益。影响DMFS的关键临床和患者因素与既往RFS结果相似，包括T和N分期、治疗类型、IFN-γ GES。这些结果进一步验证了D+T辅助治疗对黑色素瘤患者的稳健长期临床获益。
早期研究已表明，Ⅲ期黑色素瘤术后患者存在较高的复发风险。所以在手术阶段就应对患者进行准确的临床分期，以便术后接受合适的辅助治疗来降低复发风险。COMBI-AD是BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗的关键研究，之前的研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼相较于安慰剂组可以显著提高患者的RFS（5年RFS率，52% vs 36%；中位RFS，NR vs 16.6个月）。今年ASCO更新了COMBI-AD研究5年DMFS数据（65% vs 54%），再次证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗在BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤术后患者中的疗效。近年来，随着黑色素瘤治疗的井喷式发展，辅助治疗想要达到显著OS获益已经越来越困难，COMBI-AD之前披露的3年OS率分别为86%和77%，仍未显示出统计学差异（HR 0.57，95%CI：0.42-0.79，P=0.0006），期待COMBI-AD早日披露5年OS数据。
图5. AJCC-8分期IIIA-D亚组患者的DMFS
表1. 不同亚组患者的DMFS
图6. 总体人群的回归树分析和重要变量
图7. 应用D+T人群的回归树分析和重要变量
3. 多个评估靶免三药联合治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤的随机Ⅱ-Ⅲ期试验的Meta分析
研究背景：免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗（TT）已经成为BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的标准治疗。然而，仍有超过50%采取上述方案的患者由于原发或继发耐药而没有响应或出现疾病进展。临床前和转化数据显示ICI和TT联合治疗，可以改善BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的治疗结局，但在实际临床中却出现了自相矛盾的结果。
研究方法：我们对截至2022年1月发表的一线ICI+TT对比一线TT治疗BRAF V600突变转移性黑色素瘤的随机Ⅱ-Ⅲ期研究的结果进行了系统性回顾，并进行了Meta分析。通过随机效应模型获得了总结性评估。总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）是需要分析的主要结果，也分析了不同治疗方案间的响应率和不良事件的差异。
研究结果：我们总结了3项独立试验的数据，结果显示在BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者中，采用ICI+TT而非单独TT治疗在PFS和OS方面具有显著优势。总结性评估表明，进展风险显著降低23%（SHR=0.77，95%CI：0.66-0.89，无研究间异质性I2=0.01%），死亡风险显著降低21%（SHR=0.79，95%CI：0.66-0.96，无异质性I2=0%）。然而在客观有效率（ORR）方面，两组之间没有差异（P=0.56），其中TT组ORR 65.4%[61.5%; 69.2%]，ICI+TT组ORR 67%[63%; 70.9%]。根据PFS风险评估的亚组分析，按年龄（<65 vs ≥65岁，P=0.11），性别（女性 vs 男性，P=0.58），ECOG PS（0 vs 1，P=0.36），LDH水平（低 vs 高，P=0.59）和PD-L1状态（阳性 vs 阴性，P=0.89）均没有观察到HR的显著差异。然而，ICI+TT组较TT组的≥3级AE的发生率显著升高。
研究结论：本研究支持并扩展了对BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者一线可用组合的讨论。尽管增加了毒性，ICI与TT联合应用对PFS和OS均显示出更大优势。进一步的生物标记物驱动的研究可能会确定可以从ICI+TT组合中获益的患者亚群，以扩大其治疗机会窗口。
图8. 总结性评估PFS，ICI+TT获益更多
图9. 总结性评估OS，ICI+TT获益更多
4. 达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在III期黑色素瘤新辅助治疗的研究NeoCombi的长期随访结果
研究背景：D+T用于新辅助治疗展示出了较高的病理缓解率以及令人印象深刻的生存获益。NeoCombi研究（NCT01972347）共招募35例III期可切除的黑色素瘤患者，最后一例患者于2017年4月19日完成了治疗。本次更新报道了该研究的5年生存获益。
研究方法：患者接受12周标准剂量的D+T新辅助治疗，随后接受40周D+T的辅助治疗。纳入标准为患者年龄≥18岁，ECOG PS≤1，III期BRAF V600E/K黑色素瘤。在基线时和手术前进行CT和PET扫描。根据国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）的标准确定患者的病理学应答，并将其定义为病理学完全缓解(pCR)、接近病理学完全缓解（near-pCR）、病理学部分缓解（pPR）或无应答（pNR）。每12周进行CT检测，持续至2年，随后为每6个月进行CT检测至3年，然后为标准护理。主要研究终点为病理学完全缓解率（pCR）和第12周时的RECIST标准响应率（rRR）。次要研究终点包括无复发生存率（RFS）、OS和毒性。
研究结果：所有入组的35名患者中，6名为IIIB期患者，29名为IIIC期患者（7名仅ITM）（AJCC第7版分期）。数据截止日2021年8月17日时，中位随访时间（F/U）达到了60个月（95%CI：56-72）。没有患者在接受新辅助治疗期间进展，有17例（49%）患者获得了pCR，1例near-pCR，6例pPR，11例pNR。所有患者的5年RFS、DMFS和OS率分别为40%、57%和80%；pCR患者的5年RFS、DMFS和OS率分别为53%、59%和88%。大多数复发发生于2年内，3年后即没有复发的患者出现。21例患者出现复发；其中12例（57%）首次复发为局部复发（6/12在随后出现远处复发），9例（43%）首次复发为远处复发（3/9为脑部）。4/12的局部复发患者通过单独的手术进行治疗，2/12中单独进行了全身治疗，5/12接受了手术联合全身治疗（4/5进行了辅助全身治疗），1例患者观察直到远处复发。15例出现远处复发的患者，后续全身治疗包括基于PD-1抗体的免疫治疗（n=14）和 BRAF靶向治疗（n=10）。
研究结论：D+T在III期黑色素瘤的新辅助治疗中具有令人印象深刻的早期活性，但接受新辅助治疗的患者仍处于高复发风险中。病理学响应能够识别复发风险最高的患者，并为无响应患者提供替代辅助治疗的机会。
图10. NeoCombi研究方案
图11. 病理学响应
图12. 5年RFS、DMFS以及OS
5. NeoTrio: 帕博利珠单抗（Pembro）单独，或与达拉非尼联合曲美替尼序贯（SEQ），或与达拉非尼联合曲美替尼联合（CON）在可切除的BRAF突变III期黑色素瘤中的新辅助治疗（NAT）的随机试验，以确定最佳的治疗组合
研究背景：PD-(L)1抗体联合BRAF/MEK靶向治疗（TT）相较TT更能改善IV期黑色素瘤的PFS。最新数据表明，在IV期黑色素瘤中，一线免疫治疗相较BRAF-TT治疗更能改善OS，而预先TT诱导的获益甚微。NeoTrio研究（NCT02858921）探索BRAF-TT联合抗PD-1抗体新辅助治疗III期黑色素瘤患者的疗效。
研究方法：60例可切除、RECIST标准可测量III期（无移行转移）BRAF V600突变黑色素瘤患者，按1:1:1随机分为3组，每组新辅助治疗6周，后进行完全淋巴结清扫（CLND）：A组）单独使用帕博利珠单抗（Pembro）（200mg，每3周1次 x 2）；B组）序贯组（SEQ），D+T（达拉非尼150mg，每天2次+曲美替尼2mg，每天1次）治疗1周，然后序贯帕博利珠单抗（200mg x 2）；C组）联合组（CON），D+T+Pembro（剂量与SEQ组一致）。患者在CLND后接受46周帕博利珠单抗治疗。主要研究终点是第6周时的病理应答率（pRR）和病理完全缓解率（pCR）。次要研究终点：RECIST评估的第6周的的应答率、无事件生存率（EFS）、RFS、OS、不良事件（AE）和转化终点。
研究结果：2022年1月2日数据截止时，每组有20个患者，并具有相似的基线特征；总体而言，女性占42%，中位年龄53岁，BRAF V600E占82%，临床N1b期占62%。中位随访时间为20个月（95%CI ：17-31个月）。CON组的pCR率和pRR最高，Pembro组和SEQ组相似。在第1次分析中，Pembro组患者的事件数（术前进展、术后复发或死亡）最高。目前正在评估每组持续治疗时间。最常见的治疗相关性AE是疲劳（在Pembro、SEQ和CON组分别为65%、70%、70%）、发热（0%、25%、85%）和皮疹（45%、35%、35%）。3/4级AE发生率分别为5%、25%和55%；新辅助治疗期间CON常见发热和肝炎。新辅助治疗期间0例、3例、19例患者发生治疗中断，1例、0例、8例患者发生永久停药。81%的患者新辅助治疗后的手术可行性相同或有所改善。黑色素瘤组织、微环境和微生物组的分析正在进行中。
研究结论：CON组（D+T+pembro）的pRR、pCR率最高，但毒性较大。在含有BRAF-TT的组中，pCR/near-pCR的患者出现复发，但在Pembro单药组中未发现复发，这与先前使用检查点抑制剂对比BRAF-TT的新辅助治疗数据一致。PD-1单抗前的短期D+T治疗并没有改善病理应答率，尽管之前的转化数据显示，在早期使用D+T治疗时肿瘤浸润T细胞增加。随访仍在进行中。
图13. NeoTrio研究设计图
表2. 基线特征
图14. RECIST标准应答率（上）和病理应答率（下）
图15. EFS（左）、RFS（中）和OS（右）
图16. 病理应答的PFS率
表3. 安全性分析
表4. 手术评估
[1] 2022 ASCO LBA2002.
[2] 2022 ASCO 9563.
[3] 2022 ASCO 9541.
[4] 2022 ASCO 9580.
[5] 2022 ASCO 9503.
本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
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