2022年5月31日，美国癌症研究协会《临床癌症研究》在线发表复旦大学附属肿瘤医院张剑、季冬梅、沈维娜、肖勤、顾雅佳、胡夕春等学者的研究报告全文，探讨了ARX788对HER2阳性晚期乳腺癌患者的安全性、药物代谢动力学和抗肿瘤活性。此前，该研究已被选入2021年美国临床肿瘤学会第57届年会摘要和第44届圣安东尼奥乳腺癌大会壁报讨论。
ARX788（Ambrx）是新一代的抗体-药物缀合物（antibody-drug conjugate，ADC），由HER2单克隆抗体与有效的微管蛋白抑制剂AS269缀合而成。通过掺入抗体的非天然氨基酸可与毒素定点缀合的平台技术，使得ARX788与传统的ADC相比，更不易从抗体脱落导致脱靶毒性，具有良好的稳定性，而且不影响抗体功能。
2022年5月31日，美国癌症研究协会《临床癌症研究》在线发表复旦大学附属肿瘤医院张剑、季冬梅、沈维娜、肖勤、顾雅佳、胡夕春等学者的研究报告全文，探讨了ARX788对HER2阳性晚期乳腺癌患者的安全性、药物代谢动力学和抗肿瘤活性。此前，该研究已被选入2021年美国临床肿瘤学会第57届年会摘要和第44届圣安东尼奥乳腺癌大会壁报讨论。
该单中心一期临床研究于2017年10月25日～2020年10月14日入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗失败患者69例，给予ARX788每3周0.33、0.66、0.88、1.1、1.3或1.5 mg/kg，或每4周0.88、1.1或1.3 mg/kg。对剂量限制性肺毒性进行84天评定，对其他毒性进行每21或28天评定。
结果，未发生剂量限制性毒性或药物相关死亡。其中，67例患者（97.1%）发生至少一种治疗相关不良事件，发生率≥30%的治疗相关不良事件包括谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、角膜上皮病变、脱发、低钾血症、间质性肺病或肺炎、醛固酮升高。
虽然34.8%的患者发生间质性肺病或肺炎，但是仅2例严重程度为3级。
每3周1.5mg/kg被推荐为二期临床研究剂量：
客观缓解率：65.5%（95%CI：45.7～82.1）
疾病控制率：100%（95%CI：81.2～100）
无进展生存：中位17.02个月（95%CI：10.09～未达终点）
因此，该研究结果表明，对于HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗失败患者，ARX788安全性可控、初步疗效令人鼓舞。
据悉，ARX788已于2020年12月18日获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道授权，用于单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌，并于2021年5月18日由中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。中国的随机、对照、多中心注册研究ZMC-ARX788-211已经入组完毕，进入随访期，我们期待能有好的结果，为中国HER2阳性乳腺癌人群带来新的治疗选择。同时，根据DS-8201等ADC的多瘤种可探索特点，ARX788也对胃癌进行了尝试，根据其在研究中取得的良好数据，FDA已授予ARX788治疗胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的孤儿药资格。
本研究在复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心完成。复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心于2011年成立，2019年10月搬迁至浦东院区，拥有50张床位（30张普通床、1张单采床、2张层流床、17张日间简易床单元）。一期临床研究中心的乳腺组，已深度融入邵志敏教授担任多学科首席的乳腺肿瘤多学科团队中，经过多学科平台的整体建设，有利于形成合力，在乳腺癌创新药领域形成新突破。
复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心成立以来，获得郭小毛院长、吴炅副院长（机构主任）、胡夕春教授（大内科主任）、朱正飞教授的倾力支持，成为信息化和智能化的创新药临床试验运行平台，已有多款研发药物成功获得国家药品监督管理局批准上市，并持续牵头多项中外双报或多报项目，此外在一期细胞治疗病房完成建设后已开展嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。据现任一期临床研究中心主任张剑教授报告，一期中心2021年在研新药项目92项，覆盖全瘤种，共计入组病例607例，再次突破历史新高，预计排名全国前2。2022年3月已开展全国首个“新药临床咨询”门诊，并成为复旦大学附属肿瘤医院“新药临床研究负责人培养计划”的主要培训基地。一期临床研究中心自成立以来还参与承担和完成了“十二五”重大新药创制专项、国家重大新药创制科技重大专项“抗肿瘤新药临床研究规范化平台建设”、“上海张江国家自主创新示范区专项发展基金平台”项目，是上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员单位。
2022年，复旦大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤多学科诊疗团队也将再接再厉、勇往直前，集肿瘤外科、内科、放疗科、一期临床、病理科、介入科、影像诊断科和核医学科等多个学科为一体，不断发展壮大、精益求精，逐渐探索出一条适合中国人群的临床与科研体系，实现与国际水平的对标和超越。在下一个十年中，将以建设全球顶尖的乳腺癌综合性癌症中心为目标，成为不仅引领上海和全国，而且引领国际乳腺癌诊治的重要力量。
Clin Cancer Res. 2022 May 31. Online ahead of print.
Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate, ARX788, for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer.
Zhang J, Ji D, Shen W, Xiao Q, Gu Y, O'Shaughnessy J, Hu X.
Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Baylor University Medical Center, Dallas, Texas, United States.
PURPOSE: ARX788 is a novel antibody-drug conjugate (ADC) comprised of an anti-HER2 monoclonal antibody and a potent tubulin inhibitor payload AS269 that is site-specifically conjugated to the antibody via a non-natural amino acid incorporated into the antibody. Herein, we present the results of a phase I study of the safety, pharmacokinetics, and antitumor activity of ARX788 in HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) patients.
EXPERIMENTAL DESIGN: Patients with HER2-positive MBC received ARX788 at doses of 0.33, 0.66, 0.88, 1.1, 1.3, or 1.5 mg/kg Q3W, or 0.88, 1.1, or 1.3 mg/kg Q4W. The dose-limiting toxicity (DLT) was assessed for 84 days for pulmonary toxicity and at a duration of one cycle (21 or 28 days) for other toxicities.
RESULTS: In total, 69 patients were enrolled. No DLT or drug-related deaths occurred. Most patients (67/69; 97.1%) experienced at least one treatment-related adverse event (TRAE). Common (≥ 30%) TRAEs included an increase in aspartate aminotransferase, an increase in alanine aminotransferase, corneal epitheliopathy, alopecia, hypokalemia, interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis, and an increase in aldosterone. While 34.8% of participants experienced ILD/pneumonitis, only two had a severity of grade 3. At 1.5 mg/kg Q3W, the recommended phase II dose, the objective response rate was 65.5% (19/29, 95% confidence interval [CI], 45.7-82.1), the disease control rate was 100% (95% CI, 81.2-100), and the median progression-free survival was 17.02 months (95% CI, 10.09 to not reached).
CONCLUSIONS: ARX788 demonstrated a manageable safety profile with promising preliminary signs of activity in HER2-positive MBC patients who progressed on prior anti-HER2 therapies.
PMID: 35617525
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0456
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