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JCO：评ALK重排非小细胞肺癌脑转移患者应用酪氨酸激酶抑制剂与放疗

2016年06月01日

编译：孙莉

来源：桓兴医讯

我们最近就ALK重排非小细胞肺癌伴脑转移患者的结果予以了报告，我们感谢Copur等人和Chamberlain对此感兴趣，并感谢富有见地的评论。

正如Copur等人敏锐地注意到，通过肿瘤放射线增敏或放射诱导血脑屏障通透性变化，放疗和酪氨酸激酶抑制剂之间会发生积极的相互作用。在我们的队列中，有效停用酪氨酸激酶抑制剂治疗常见：81名患者中有35名在放疗之后有至少1个月可停用酪氨酸激酶抑制剂治疗。因此，我们不能得出酪氨酸激酶抑制剂同步治疗的结论，也不能评估放疗是否改变了酪氨酸激酶抑制剂在中枢神经系统中的生物利用度。然而，Costa等人报告的结果，对此有极大兴趣。通过使用克唑替尼PROFILE 1005/1007前瞻性试验数据，他们报告了既往无脑部治疗史患者7个月的中位颅内控制率，而既往有脑部治疗史的患者，13.2个月时达到近一倍的中位控制率。确实增加了这种可能性，即放疗可提高酪氨酸激酶抑制剂在中枢神经系统中的量，这一发现很重要，可解释下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂在中枢神经系统中的疗效。

两项最近发表的II期临床试验，调查了阿雷替尼用于克唑替尼治疗后进展的患者，包括那些无症状脑转移患者：52名患者中34名、84名中61名，先前接受过脑放疗。这两项研究均报告阿雷替尼改善了中枢神经系统对治疗的反应率，还记录了之前未接受放疗患者对治疗的完全反应情况(可测量和不可测量病灶) (合计n=20)。这些发现非常令人鼓舞，但放疗后反应持续时间仍不知，并且这是评估脑转移患者酪氨酸激酶抑制剂疗效的重要因素。我们之前报告了ALK-重排脑转移者通过立体定向放射外科治疗有100%局部控制率，因此很可能最佳方案包括酪氨酸激酶抑制剂和放疗。一项正在出现的新技术有助于评估酪氨酸激酶抑制剂在中枢神经系统中的生物利用度，这项新技术就是用酪氨酸激酶抑制剂衍生的放射示踪剂进行PET成像,这种分子成像技术可以直接评估酪氨酸激酶抑制剂与靶组织间的相互作用，目前正在表皮生长因子受体激酶区域突变的非小细胞肺癌患者中进行临床试验。

Chamberlain指出，用特定疾病预后评估量表估算的结果和我们研究所报告的结果不一致。在靶向治疗普及之前，特定疾病预后评估量表是为肺癌脑转移而创建的，因此我们的研究强调，需要通过切实可行的基因变化，来对特定疾病预后评估量表进行再分层。我们同意Chamberlain所言，即ALK重排非小细胞肺癌伴脑转移患者存活期延长，主要反映了小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂的全身疗效，但满意的疗效也突显了中枢神经系统控制与疾病全身控制是相互依赖的，以实现长期生存。

Copur等人和Chamberlain还提出了有关生活质量的问题。Copur等人援引在前瞻性临床试验中整体认知功能或生活质量方面并无显著差异，因此建议考虑进行预防性脑照射。Chamberlain表示，针对中枢神经系统治疗的重要性，往往意义深远，但对生存和生活质量产生负面影响，且重复放疗有可能加重神经毒性。这些是相互对立的观点，我们不完全同意其中的任何一个。通过“霍普金斯言语学习测试(HVLT)”来测定神经认知功能，预防性脑照射对神经认知确实有负面影响，预防性脑照射对存活1年患者的整体影响还没有很好的评估，更不用说中位生存4年的患者了。

这种“霍普金斯言语学习测试(HVLT)”的影响，再加上我们的患者队列中我们观察到全脑放疗的患者(44名中21名)需要补救性放疗，使得我们对这类患者进行预防性脑照射的热情减少了。相反，对生活质量和生存的主要影响是脑部肿瘤进展，而不是针对中枢神经系统治疗的影响。因此，我们怎能在太多和太少之间把握住公认的最佳火候？我们相信，目前立体定向放射外科为治疗局部病变提供了最好的治疗方法，以最小的不良反应风险得到最佳的局部控制。我们也相信，Chamberlain和Copur等人所提出的重要概念——酪氨酸激酶抑制剂、放疗、放疗不良反应风险之间可能会相互影响——应该用于指导进一步完善治疗策略。的确，治疗酪氨酸激酶抑制剂敏感的脑转移者，放疗剂量减量将是一个有吸引力的临床试验问题，有可能会阐明双方观点，同时为进一步优化脑转移患者的治疗而共同努力。

责任编辑：Dr.q

编译自

JCO 2016年4月25日online

Joseph N. Contessa, Kimberly L. Johung, Sarah Goldberg and Veronica L. Chiang

耶鲁大学医学院(Yale University School of Medicine, New Haven, CT)