不可切除肝细胞癌（uHCC）是一种极具挑战性的恶性肿瘤。近年来，以度伐利尤单抗（抗PD-L1抑制剂）联合曲麦利尤单抗（抗CTLA-4抑制剂）为代表的STRIDE方案，已成为uHCC一线治疗的重要选择。然而，免疫治疗的临床获益存在个体差异，因此，识别能够预测治疗反应的生物标志物对于优化患者管理和提升治疗效果至关重要。尽管已有研究探索了影像学标志物（如FDG-PET/CT）的预测价值，但其应用因设备、成本及医保覆盖等问题而受限。外周血T淋巴细胞亚群分析，特别是CD4+/CD8+ T细胞比率（CD4/8-R），作为一种简便、经济且广泛可及的检测手段，在其他肿瘤（如肺癌和乳腺癌）中已显示出预测免疫治疗疗效的潜力。基于此，日本虎之门医院研究团队在真实世界开展了一项单中心回顾性分析，旨在探讨治疗前外周血CD4/8-R对接受STRIDE方案治疗的uHCC患者产生治疗反应的预测价值。【肿瘤资讯】特整理研究内容，以飨读者。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，而中国更是肝癌高发国家。据国家癌症中心数据，2022年全国原发性肝癌发病人数约占全球病例的40%，死亡人数和死亡率均位居恶性肿瘤前列。由于起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，系统治疗成为主要治疗策略。对于失去手术机会的不可切除的HCC（uHCC）患者，系统治疗是主要的治疗策略。基于HIMALAYA研究的阳性结果，STRIDE方案（单次高剂量曲麦利尤单抗联合常规剂量度伐利尤单抗）已获批用于uHCC的一线治疗。该方案通过同时阻断PD-L1和CTLA-4两条免疫抑制通路，协同增强抗肿瘤免疫反应，为患者带来了生存希望。
尽管STRIDE方案疗效显著，但并非所有患者都能从中获益，且部分患者可能经历严重的免疫介导不良事件（imAE）。因此，在治疗开始前有效预测疗效，不仅能帮助筛选出优势获益人群，还能为潜在不良事件的管理提供指导。目前，临床上仍缺乏稳定可靠的生物标志物来预测STRIDE方案的疗效。
外周血CD4+ T细胞（辅助T细胞）和CD8+ T细胞（细胞毒性T细胞）是适应性免疫应答的核心，两者之间的CD4/8-R水平反映了机体的整体免疫状态。理论上，一个更优的免疫微环境可能更有利于免疫检查点抑制剂（ICI）发挥作用。鉴于此检测方法的便捷性和实用性，该研究旨在回顾性分析uHCC患者在接受STRIDE治疗前的外周血CD4/8-R水平，并评估其与治疗客观缓解率（ORR）之间的关联性。
研究方法
研究设计与患者
该研究是一项在真实世界临床环境下开展的单中心、回顾性分析。研究纳入了2023年5月至2024年12月期间，在日本虎之门医院接受STRIDE方案治疗的37例uHCC患者，并根据预设的入排标准最终筛选出21例患者进入最终分析。
主要纳入标准包括：经动态CT或MRI证实为不可切除的HCC；治疗开始时肝功能为Child-Pugh A级；在STRIDE治疗开始前检测了外周血T淋巴细胞亚群；无免疫抑制剂用药史；观察期不少于4周。研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理准则，并获得了医院机构审查委员会的批准（1438-H/B）。
治疗方案与结局评估
所有入组患者均接受标准STRIDE方案治疗，即在第一个治疗周期静脉输注单次剂量的曲麦利尤单抗（300 mg）联合度伐利尤单抗（1500 mg），后续每4周接受一次度伐利尤单抗（1500 mg）单药维持治疗，直至出现不可耐受的毒性或影像学评估确认疾病进展。
研究的主要终点是根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估的最佳肿瘤客观缓解。研究团队在治疗开始后的2至12周内通过动态CT或MRI进行首次疗效评估。研究人员通过流式细胞术检测患者治疗前的外周血样本，计算CD4+和CD8+ T细胞的绝对计数，并得出CD4/8-R比值。
统计学分析
该研究采用IBM SPSS 30.0软件进行统计学分析。通过受试者工作特征（ROC）曲线和约登指数（Youden index）来确定预测客观缓解（OR）和非疾病进展（non-PD）的最佳CD4/8-R临界值。组间分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量的比较采用Mann-Whitney U检验。所有统计检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
研究结果
患者基线特征
研究共纳入21例uHCC患者，中位年龄为73岁，其中81%为男性。所有患者的肝功能均为Child-Pugh A级。根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期，95%的患者为B期或C期（其中B期5例，C期15例）。在15例BCLC C期患者中，9例（60%）存在大血管侵犯。
表1 接受STRIDE方案治疗的HCC患者的临床特征和实验室数据
总体治疗结局
根据mRECIST标准评估，21例患者中共有5例（24%）达到了OR。
CD4+/CD8+ T细胞比率与治疗反应的关联
为探究CD4/8-R的预测价值，研究团队首先通过ROC曲线分析确定了预测OR的最佳临界值。结果显示，最佳临界值为2.5（AUROC=0.700）。基于该临界值，患者被分为高比率组（CD4/8-R≥2.5, n=7）和低比率组（CD4/8-R<2.5, n=14）。两组间的治疗反应存在显著差异：
在高比率组中，7例患者中有4例（57%）获得了OR。
在低比率组中，14例患者中仅有1例（7%）获得OR。
统计分析证实，高比率组的ORR显著高于低比率组（57% vs 7%, P=0.025）。
表2 外周血CD4/8-R（阈值为2.5），STRIDE方案的治疗应答最佳
此外，研究还探索了CD4/8-R预测non-PD的能力。ROC分析确定了1.4为最佳临界值。结果显示，CD4/8-R≥1.4的患者其非疾病进展率（non-PDR）显著高于CD4/8-R<1.4的患者（75% vs 11%）。这表明，治疗前CD4/8-R低于1.4的患者可能具有更高的早期疾病进展风险。
在两组（CD4/8-R≥2.5 vs <2.5）之间，包括年龄、性别、病因、肿瘤负荷及既往治疗史在内的其他基线临床特征均无显著差异。
讨论与小结
这项真实世界初步研究的结果提示，治疗前的外周血CD4+/CD8+ T细胞比率可能是预测uHCC患者接受STRIDE方案治疗疗效的潜在生物标志物。研究发现，基线CD4/8-R较高的患者（≥2.5）更有可能从STRIDE方案治疗中获得客观缓解。该研究的发现与其他癌种中免疫治疗生物标志物的探索结果一致，再次证实了系统性免疫状态在决定免疫检查点抑制剂疗效中的关键作用。这一发现具有明确的临床转化价值，CD4/8-R检测简便、经济、易于普及，将其纳入治疗前评估体系，有助于临床医生更精准地识别STRIDE方案的潜在获益人群，实现个体化治疗决策。
值得注意的是，HIMALAYA研究已证实STRIDE方案在uHCC一线治疗中具有显著且持久的生存获益，且《原发性肝癌诊疗指南（2026版）》已将STRIDE方案纳入一线治疗推荐。在此背景下，寻找能够进一步优化患者选择的生物标志物尤为重要。该研究为CD4/8-R作为STRIDE方案疗效预测标志物提供了初步证据。
然而，研究者也指出了研究本身存在的一些局限性：
样本量及设计局限：研究为单中心回顾性分析，最终仅纳入21例患者，小样本量可能会对统计效能造成影响。
分析指标深度有限：研究仅评估了外周血基础T细胞亚群（CD3、CD4、CD8），未探究共刺激分子（如 PD1、4-1BB、TIM3、ICOS、CTLA4）或激活标志物（如 CD25、HLA-DR）的表达状态；同时缺少肿瘤组织学特征、组织浸润淋巴细胞数量以及肿瘤微环境内部CD4+/CD8+ T细胞比率的相关数据。
临床特殊病例的潜在偏倚：在 CD4/8-R < 2.5 组中，有3例判定为疾病进展（PD）的患者在STRIDE方案启动1个月后出现了肿瘤标志物（AFP 或 DCP）升高超 30%的现象。这3例患者均有既往抗VEGF治疗史，停用抗VEGF药物可能引发了肿瘤的快速反弹。出于安全考虑，这部分患者在尚未完成标准影像学评估前即提前终止治疗并转向后续治疗，而后经STRIDE开始后2个月时的影像检查确认其处于PD状态。在小样本分析中，此类个案的处理可能对结果产生一定影响。
总体而言，虽然外周血 CD4/8-R 展现出了良好的临床应用前景，但未来仍需要更大规模、多中心的前瞻性研究加以验证，并进一步探索外周血指标与肿瘤微环境特征的联合应用价值。
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审批编号：CN-190784 有效期2027/8/7
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