肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。全球肝癌新发病例和死亡病例均居高不下，东亚和非洲为全球最高发区域，我国HCC负担尤为沉重。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）等系统性治疗方案的进步，晚期HCC患者的治疗取得了显著发展。以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的靶免联合方案已成为晚期HCC一线治疗的重要选择之一，而靶向CTLA-4的曲麦利尤单抗与靶向PD-L1的度伐利尤单抗组成的双免疗法（STRIDE方案）更是为晚期HCC带来了长期生存的突破。在这一背景下，探索能够预测该联合治疗疗效的生物标志物，对于精准筛选获益人群、进一步优化治疗策略具有重要意义。一项前瞻性研究探索了通过免疫组化（IHC）检测肿瘤组织中的WNT/β-catenin信号通路状态和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平，能否预测HCC患者接受曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗治疗的临床反应。【肿瘤资讯】特整理研究内容，以飨读者。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的原发性肝癌类型，其发病率和死亡率居高不下，全球每年新发病例和死亡病例均达数十万例，东亚和非洲为全球最高发区域。我国HCC负担尤为沉重，且多数伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染及肝硬化，肝功能储备相对较差，肿瘤负荷往往较大。更为突出的是，HCC肿瘤微环境呈现高度免疫抑制状态——肿瘤浸润淋巴细胞功能耗竭、免疫检查点分子过表达以及免疫抑制性细胞浸润等因素，共同导致机体抗肿瘤免疫应答受限，进一步增加了治疗难度。此外，由于HCC起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，致使5年生存率长期处于较低水平。
曲麦利尤单抗是一种靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）的人源单克隆抗体，能激活T细胞，启动抗肿瘤免疫反应。度伐利尤单抗则是一种靶向程序性死亡配体-1（PD-L1）的单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用，解除肿瘤的免疫逃逸机制。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的应用彻底改变了晚期HCC的治疗格局。其中，曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗的STRIDE方案（单次启动剂量曲麦利尤单抗联合固定间隔度伐利尤单抗）在III期HIMALAYA研究中显示出优于索拉非尼的总生存获益。全球队列数据显示，STRIDE方案组较索拉非尼组显著降低了死亡风险，中位总生存期（OS）延长，3年OS率提升。
STRIDE方案改写了晚期HCC的治疗格局，为患者带来了长期生存的突破。在此基础上，通过生物标志物精准识别获益优势人群，是进一步释放该疗法临床价值、推动个体化治疗的重要方向。既往研究揭示了HCC免疫微环境的异质性，部分HCC属于"炎症型"，表现为高干扰素信号、高免疫细胞浸润和更强的CD8+T细胞应答，更可能从免疫治疗中获益；而另一部分属于"免疫排除型"，以WNT/β-catenin通路激活和CTNNB1突变为特征，T细胞被排除在肿瘤实质之外，常导致免疫治疗耐药。同时，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）作为反映局部抗肿瘤免疫反应的关键指标，其高水平浸润通常与ICI治疗的良好反应相关。然而，目前尚无确定的生物标志物可用于预测曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗在HCC中的疗效。基于此，该研究旨在通过评估WNT/β-catenin信号和CD8+TIL这两个潜在指标对双免治疗疗效的预测价值，为该疗法的精准应用提供依据。
研究方法
该研究是一项在日本麻生饭冢医院开展的单中心前瞻性试验。研究纳入了2023年4月至2024年5月期间，在接受曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗治疗前进行了肿瘤活检的15例晚期HCC患者。
研究人员通过免疫组化（IHC）方法检测肿瘤组织中β-catenin、谷氨酰胺合成酶（GS）和CD8的表达水平。WNT/β-catenin信号激活被定义为β-catenin核染色阳性细胞≥5%或GS弥漫性染色阳性细胞≥50%。CD8+细胞浸润水平以15.9个细胞/高倍视野为界值，分为高水平和低水平。根据上述两个指标，将患者分为三组：
A组（n=4）：WNT/β-catenin信号未激活＋高水平CD8+TIL浸润。
B组（n=7）：WNT/β-catenin信号激活＋高水平CD8+TIL浸润，或信号未激活＋低水平CD8+TIL浸润（混合组）。
C组（n=4）：WNT/β-catenin信号激活＋低水平CD8+TIL浸润。
研究的主要终点为基于RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
研究结果
研究共纳入15例患者，其中A组4例，B组7例，C组4例。三组患者的肿瘤大小、AFP、PIVKA-II等指标在组间无显著差异，A组中女性及BCLC C期患者比例略高。
ORR分析
三组间的ORR存在显著统计学差异（P=0.0027）。
A组（WNT/β-catenin信号未激活+高CD8+TIL）的ORR达到100%（4/4）。
B组（混合型）的ORR为28.6%（2/7）。
C组（WNT/β-catenin信号激活+低CD8+TIL）的ORR为0%（0/4）。
DCR分析
三组间的DCR未显示出显著的统计学差异（P=0.0787）。
A组的DCR为100%（4/4）。
B组的DCR为42.9%（3/7）。
C组的DCR为50%（2/4）。
典型病例显示，WNT/β-catenin信号未激活且伴有高水平CD8+TIL浸润的患者群体，在接受曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗治疗后肿瘤明显缩小，甲胎蛋白水平显著下降；相反，WNT/β-catenin信号激活且缺乏CD8+TIL浸润的患者则出现疾病进展，甲胎蛋白水平升高。
上述结果明确提示，WNT/β-catenin信号未激活且伴有高水平CD8+TIL浸润的"免疫热"型肿瘤患者，接受双免治疗可获得最佳临床缓解；相反，信号激活且缺乏CD8+TIL浸润者则无一获益。这一发现与既往免疫分型研究一致，炎症型HCC对ICI应答更佳，而WNT/β-catenin激活型（尤其是伴低CD8+TIL）表现为原发性耐药。
小结
该研究结果表明，通过肿瘤活检组织的IHC染色评估WNT/β-catenin信号传导和CD8+ TIL浸润，可能是预测晚期HCC患者对曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗治疗反应的有效生物标志物。研究结果提示，WNT/β-catenin信号未激活且伴有高水平CD8+ TIL浸润的HCC 患者，对麦利尤单抗联合度伐利尤单抗治疗呈现出更优的应答。
该研究的局限性在于，由于其单中心研究的性质，仅纳入了少数接受了肿瘤活检的 HCC 患者。研究包含的晚期HCC病例处于不同分期，组间在肝功能及肿瘤分期等因素上的均衡比较受到样本量限制。此外，因病例数不足，本研究未能直接评估患者的PFS及OS。
总之，该研究为利用常规 IHC 技术指导双免治疗决策提供了可行思路，未来需要更大规模、多中心的前瞻性研究加以验证，以进一步推动肝癌个体化精准治疗的发展。
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审批编号：CN-190893 有效期2027/8/28
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