不可切除肝细胞癌（uHCC）是一种极具挑战性的恶性肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的应用，特别是基于III期HIMALAYA试验结果的度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗（Dur/Tre，STRIDE方案）已成为uHCC的重要治疗选择。与此同时，肝病的疾病谱系命名法发生了变化，“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）”的新概念已被提出。然而，Dur/Tre方案在这一特定患者亚群（即MASLD相关HCC）中的疗效和安全性在真实世界临床实践中仍是未知的。为了解决这一临床需求，一项来自日本的多中心回顾性研究旨在评估Dur/Tre的疗效与MASLD病因之间的关联性。【肿瘤资讯】特整理研究相关内容，以飨读者。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的原发性肝癌，约占所有原发性肝癌的80%，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。HCC常发生于慢性肝病或肝硬化背景之下，其传统危险因素包括HBV/HCV感染及酒精性肝病。近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD） 被提出作为新的重要病因，该定义强调在存在肝脏脂肪变性的基础上，至少合并五项心脏代谢风险因素中的一项。在治疗领域，免疫检查点抑制剂的应用显著改善了不可切除HCC（uHCC）患者的预后，其中以度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗（Dur/Tre，STRIDE方案）为代表的免疫联合方案已被指南推荐为uHCC的一线治疗选择。
尽管在IMbrave150和HIMALAYA研究的亚组分析中，非病毒性肝炎（包括MASLD）患者的疗效数据呈现出一定的异质性，但非病毒性病因本身是一个庞杂的群体，需要更详细的亚分类（如MASLD）来进行深入研究。目前尚无关于Dur/Tre方案在MASLD相关HCC患者中疗效的真实世界证据。基于此，该项日本多中心研究评估了Dur/Tre的疗效与MASLD病因之间的关联性。
研究方法
研究设计与患者
该研究是一项在日本多家医疗机构进行的多中心、回顾性分析。研究纳入了2023年3月至2024年10月期间，接受Dur/Tre治疗的245例HCC患者。排除了BCLC 0、A、D期或数据缺失的患者后，最终共239例BCLC B期或C期患者被纳入分析。
患者根据肝病病因被分为三组：
病毒相关HCC组（n=126）：HBsAg或抗-HCV抗体血清学阳性。
MASLD相关HCC组（n=30）：通过超声证实存在脂肪肝，无病毒感染证据，无显著酒精摄入史，且至少符合一项心脏代谢标准（如肥胖、高血压或糖尿病）。
非病毒、非MASLD HCC组（n=83）：包括MetALD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病合并中度饮酒，女性每日酒精摄入20~50 g，男性30~60 g）和ALD（酒精相关的肝病，女性每日酒精摄入>50 g，男性>60 g）在内的所有其他患者。
治疗方案与结局评估
患者接受标准Dur/Tre方案治疗：单次静脉注射300 mg曲麦利尤单抗，随后每4周静脉注射1500 mg度伐利尤单抗。
每6~12周通过CT或MRI进行影像学评估，使用RECIST v1.1标准评价肿瘤反应。研究的主要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
统计学分析
使用Kruskal-Wallis检验、卡方检验或Fisher精确检验比较组间差异。使用Kaplan-Meier法估算PFS和OS，并使用log-rank检验进行比较。采用Cox比例风险模型进行多变量分析，纳入因素包括年龄、性别、治疗线数、BCLC分期、mALBI分级和肝病病因。
研究结果
患者基线特征
在239例患者中，126例为病毒相关，30例为MASLD相关，83例为非病毒、非MASLD。
MASLD组患者的基线特征与其他组存在显著差异：MASLD组患者年龄更大（中位年龄76.5岁 vs 72.0岁 [病毒组] vs 75.0岁 [非病毒/非MASLD组]，P=0.001），女性比例更高（33.3% vs 23.0% vs 9.6%，P=0.008），BMI更高（P<0.001），BCLC B期比例更高（70.0% vs 42.1% vs 44.6%，P=0.02），且糖尿病患病率更高（73.3% vs 36.5% vs 60.2%，P<0.001）。
总体治疗结局
肿瘤反应：三组之间的总体肿瘤反应[完全缓解（CR），部分缓解（PR）。疾病稳定（SD），疾病进展（PD）]分布无显著差异（P=1.0）。ORR分别为：病毒组17.5%，MASLD组16.7%，非病毒/非MASLD组19.3%（P=0.6）。DCR分别为：病毒组44.4%，MASLD组46.7%，非病毒/非MASLD组51.8%（P=0.9）。
PFS：三组之间的PFS无统计学显著差异（P=1.0）。在校正了基线不平衡后，调整后的PFS曲线仍然没有显著差异（P=0.8）。
OS：三组之间的OS也未观察到统计学显著差异（P=0.3）。中位OS分别为：病毒组14.4个月，MASLD组11.0个月，非病毒/非MASLD组尚未达到。调整后的OS曲线同样显示三组间无显著差异（P=0.3）。
与预后相关的因素（多变量分析）
多变量Cox回归分析显示，mALBI 2b或3级是OS的不良独立预后因素（HR=2.53; 95%CI 1.56~4.11; P<0.001）。后线治疗是PFS的不良独立预后因素（HR=1.60; 95%CI 1.15~2.22; P=0.005）。
重要的是，与病毒相关HCC相比，MASLD相关HCC并不是PFS（HR=0.87; P=0.6）或OS（HR=0.92; P=0.8）的独立预测因素。
安全性
三组之间的免疫相关不良事件（imAE）发生率大致相当。值得注意的是，3级及以上的结肠炎/腹泻在MASLD组中未发生（0%），显著低于非病毒、非MASLD组（16.9%）（P=0.006）。
讨论
该研究是首个评估Dur/Tre方案在MASLD相关HCC患者中疗效的真实世界研究。结果表明，尽管MASLD组患者在年龄、BMI、糖尿病患病率等基线特征上与其他病因组存在显著差异，但其ORR、DCR、PFS和OS均与其他组相当，多变量分析亦证实MASLD病因并非Dur/Tre治疗后PFS或OS的独立预后因素。
值得关注的是，既往基础研究表明MASH肝脏中CXCR6⁺CD8⁺T细胞的异常扩增可能导致免疫监视受损，但该研究的临床数据显示，这些独特的免疫学特征并未影响Dur/Tre在MASLD相关HCC患者中的疗效。
安全性方面，MASLD组3级及以上结肠炎/腹泻发生率为0%，显著低于非病毒/非MASLD组的16.9%（P=0.006），其机制有待进一步研究。
当然，该研究也存在如下局限性： 首先，研究采用回顾性设计且中位随访观察时间较短（仅6.5个月）。其次，整体样本量较小，尤其是MASLD相关HCC亚组仅包含30例患者，同时队列中有近一半（56.9%）的患者是将Dur/Tre作为后线治疗，因此其结论在更大规模、更长随访周期或仅限于一线治疗的队列中仍需进一步验证。此外，诊断MASLD存在一定的临床局限性，由于晚期肝病（如重度或消退型MASH）在进展过程中，其组织学和影像学上的肝脏脂肪变性特征常会减轻甚至消失，这可能导致部分真实的MASLD患者未被准确识别而被归入非病毒、非MASLD组。最后，对于已获得持续病毒学应答（SVR）的丙肝患者，由于很难确切评估病毒清除后代谢因素对肝癌发展的贡献，该研究出于评估“纯粹MASLD”的考量将SVR患者统一归入病毒相关组，这种病因归类方式也可能对最终的研究结局产生一定影响。
小结
这项真实世界研究首次评估了Dur/Tre方案在MASLD相关HCC患者中的疗效。研究结果表明，尽管MASLD相关HCC患者在基线特征上（如年龄、BMI、合并症等）与其他病因的患者存在显著差异，但Dur/Tre方案在该人群中展现了相当的治疗疗效。MASLD组患者的ORR、DCR、PFS和OS与病毒相关HCC或其他非病毒病因HCC的患者相比，均无统计学差异。多变量分析证实，MASLD病因本身并非Dur/Tre治疗后PFS或OS的独立预后因素。未来仍需更大规模的队列研究来进一步证实这些发现。
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审批编号：CN-190894 有效期2027/8/28
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