调节性T细胞（Treg）在维持免疫自稳与抑制抗肿瘤免疫中发挥双向作用。肝细胞癌（HCC）微环境中，肿瘤浸润性Treg通过多种机制介导免疫逃逸，与患者不良预后及免疫检查点抑制剂耐药密切相关。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）可同时阻断Treg的抑制功能并介导肿瘤浸润性Treg的选择性清除。基于此机制设计的抗CTLA-4/PD-（L）1双免联合方案，在HIMALAYA和CheckMate 9DW研究中均展现出显著的总生存获益。本文系统阐述Treg在HCC免疫微环境中的作用机制、CTLA-4靶向策略的科学基础，以及双免联合方案的临床证据与创新价值。
调节性T细胞在肝细胞癌免疫微环境中的双重角色
调节性T细胞（Treg）是一类具有强效免疫抑制功能的CD4+ T细胞亚群，其谱系定义性转录因子为FOXP3[1]。在生理状态下，Treg通过多重机制维持免疫耐受与稳态：第一，通过高亲和力IL-2受体α链（CD25）介导的“IL-2耗竭”效应，限制效应T细胞的增殖与存活；第二，通过CTLA-4介导的细胞接触依赖性抑制及反式内吞作用（trans-endocytosis），从抗原提呈细胞表面移除CD80/CD86共刺激分子[3]；第三，分泌IL-10、TGF-β及IL-35等抑制性细胞因子；第四，通过表面CD39/CD73酶系将胞外ATP转化为腺苷，抑制效应T细胞功能[1]。
在HCC中，上述免疫调节平衡被显著打破。肿瘤微环境中的代谢特征包括低糖、高乳酸及缺氧状态，反而有利于Treg的代谢适应和功能强化。肿瘤浸润性Treg通过上述机制抑制CD8+细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性，促进免疫逃逸[1]。临床研究证实，肿瘤浸润性Treg的高密度与HCC患者的不良预后密切相关。然而，Treg的预后价值具有显著的组织异质性。一项纳入17种癌症类型、超过15,000例患者的系统综述与Meta分析显示，FOXP3+ Treg在多数实体瘤中预示不良预后，但在结直肠癌、头颈部鳞癌及食管癌中，高密度Treg反而与较好的生存相关，这可能反映了Treg在限制肿瘤相关性炎症方面的保护性作用[4]。因此，在HCC治疗中，选择性清除具有抑制表型的肿瘤浸润性Treg，同时保留外周维持自身免疫耐受的Treg，是实现精准免疫治疗的关键策略。
CTLA-4：调节性T细胞介导免疫抑制的核心效应分子
CTLA-4是Treg发挥抑制功能的核心效应分子之一[3,5]。其作用机制具有双重性：一方面，CTLA-4以高于CD28的亲和力竞争性结合CD80/CD86，阻断CD28介导的共刺激信号；另一方面，CTLA-4可通过反式内吞作用从抗原提呈细胞表面主动捕获并内化CD80/CD86，将其转运至表达CTLA-4的细胞内进行降解，从而持久性地削弱抗原提呈细胞的共刺激能力。
靶向CTLA-4的单克隆抗体因此兼具双重治疗功能：第一，阻断CTLA-4介导的抑制信号，解除对效应T细胞的负向调控；第二，通过抗体Fc段与Fcγ受体结合，介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）及抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），选择性清除高表达CTLA-4的肿瘤浸润性Treg[5]。临床前研究在表达人Fcγ受体的小鼠模型中证实，抗CTLA-4抗体的抗肿瘤活性部分依赖于其对肿瘤浸润性Treg的清除作用，而非单纯通过阻断CTLA-4信号通路实现[5]。
机制驱动的双免联合方案：分子设计与策略创新
基于CTLA-4与Treg的生物学机制，临床上形成了两种各具特色的抗CTLA-4 联合抗 PD-（L）1策略。
HIMALAYA研究的STRIDE方案采用了IgG2亚型的曲麦利尤单抗与单次启动剂量设计，曲麦利尤单抗是目前（截至2026年4月27日）唯一获批的IgG2亚型人源化 CTLA-4 单抗。IgG2 亚型对 Fcγ 受体的结合谱具有选择性特征，主要结合激活型 FcγRIIa（CD32a），而对自然杀伤细胞（NK 细胞）高表达的 FcγRIIIa（CD16a）亲和力较低。研究证实，IgG2 亚型抗体清除肿瘤内 Treg 的效应主要依赖于 CD32a⁺ 髓系细胞，而非 NK 细胞[5]。这一 Fc 工程化设计是 STRIDE 方案在保持强效抗肿瘤活性的同时呈现较低免疫相关不良反应发生率的重要分子基础。在给药策略上，HIMALAYA 研究选定了单次 300 mg 曲麦利尤单抗启动剂量联合每 4 周一次 1500 mg 度伐利尤单抗的 STRIDE 方案[6,7]。该设计旨在通过单次高剂量 CTLA-4 阻断在治疗早期快速扩增肿瘤特异性 T 细胞克隆、有效启动抗肿瘤免疫应答，同时避免 CTLA-4 抗体的持续暴露，从而在维持疗效的前提下降低因长期Treg功能抑制而诱发的自身免疫毒性风险。
CheckMate 9DW 研究则采用伊匹木单抗高剂量联合策略。与曲麦利尤单抗不同，伊匹木单抗属于IgG1亚型单抗。IgG1亚型对 FcγRIIIa（CD16a）和 FcγRIIa（CD32a）均具有较高的亲和力，能够强效招募 NK细胞和巨噬细胞，通过ADCC及ADCP效应实现对肿瘤浸润性Treg的深度清除[5]。CheckMate 9DW 研究采用高剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗启动、随后接续纳武利尤单抗维持的给药方案（伊匹木单抗3 mg/kg联合纳武利尤单抗1 mg/kg，每3周一次共4剂，之后以武利尤单抗480 mg q4w维持）[7]。该方案旨在通过IgG1亚型强效清除Treg并全面解除CTLA-4抑制，配合抗 PD-1 抗体（纳武利尤单抗）解除效应T细胞的耗竭状态，协同产生强烈的抗肿瘤免疫应答。
从临床前机制到临床实践：双免联合方案的循证医学证据
HIMALAYA是一项随机、开放标签、多中心、全球III期临床试验，评估了STRIDE方案对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效与安全性。在全球人群中，STRIDE 方案较索拉非尼显著降低了 22% 的死亡风险（HR=0.78，P=0.0035），中位总生存期（OS）分别为 16.43个月与13.77个月[6]。STRIDE 方案的 5 年OS率达 19.6%（对照组 9.4%），6 年OS率仍维持在17.1%（对照组 8.9%），展现出显著的“拖尾效应”[8]。在中国人群中，对中国大陆扩展队列及港台地区患者的汇总分析显示，STRIDE 方案组中位OS达25.26个月，较索拉非尼组的14.09个月延长（HR=0.60），3年OS率达 40.6%，约为对照组（21.1%）的2倍[9]，在乙肝病毒（HBV）感染率超 75% 的中国高 HBV 负荷人群中展现出生存获益趋势。安全性方面，3 级及以上治疗相关不良事件发生率低于索拉非尼组（24.1% vs 40.2%）[9]，印证了 IgG2 亚型选择及单次启动剂量策略的安全性优势。
CheckMate 9DW也是一项开放标签的全球III期随机对照临床研究，旨在比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）对比研究者选择的靶向药物单药（索拉非尼或仑伐替尼）用于一线治疗不可切除HCC 的疗效。生存获益方面，研究结果显示 NIVO+IPI 组较靶向单药对照组取得了统计学显著且具有临床意义的总生存期改善，NIVO+IPI 组的中位OS达到了23.7个月，显著优于对照组的 20.6 个月（HR=0.79，P=0.018）[7]。3年和4年OS率分别为38% vs 24%、31% vs 18%[10]。安全性特征方面，尽管 IgG1 亚型和多剂次的 CTLA-4 阻断较对照组带来了相对较高的免疫相关不良反应，但通过规范化的免疫介导不良事件管理指南，整体毒性可控且未发现新的安全性信号。
结语
靶向 Treg 是克服 HCC 免疫耐受与解除免疫抑制的关键策略。无论是以曲麦利尤单抗为代表的 IgG2 亚型与单次高剂量启动策略（STRIDE 方案），还是以伊匹木单抗为代表的IgG1亚型与多次联合策略（CheckMate 9DW 方案），均从不同分子设计和给药维度验证了“靶向 Treg/CTLA-4 协同阻断 PD-（L）1”的强效抗肿瘤价值。这两大方案在HIMALAYA和CheckMate 9DW研究中取得的显著OS获益及长拖尾效应，标志着肝癌免疫治疗已迈入新阶段。随着基于靶向Treg机制的双免联合方案不断引入临床实践，其独特的科学设计与坚实的循证依据将为晚期HCC患者带来更长生存和更高质量的治疗选择，推动肝癌精准免疫治疗迈向新高度。
[1] Mirallas O, Pretelli G, Balsa M, et al. Targeting Regulatory T Cells for Cancer Immunotherapy: Promises and Pitfalls. Annals of Oncology, 2026. doi: 10.1016/j.annonc.2026.04.015.
[2] Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell, 2008; 133:775-787.
[3] Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, et al. Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4. Science, 2011; 332(6029):600-603.
[4] Shang B, Liu Y, Jiang SJ, Liu Y. Prognostic value of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells in cancers: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep, 2015; 5:15179.
[5] Arce Vargas F, Furness AJS, Litchfield K, et al. Fc Effector Function Contributes to the Activity of Human Anti-CTLA-4 Antibodies. Cancer Cell, 2018; 33(4):649-663.
[6] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evidence, 2022; 1(8): EVIDoa2100070.
[7] Yau T, Galle PR, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864.
[8] Sangro B, Qin SK, Kelley RK, et al. Pooled efficacy and safety outcomes with tremelimumab plus durvalumab in participants (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) from the combined China extension and global cohorts in the phase III HIMALAYA study. 2025 ESMO, 1494P.
[9] Lau GKK, Qin SK, Wang W, et al. Pooled efficacy and safety with tremelimumab plus durvalumab in participants (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) from the mainland China extension cohort, and Hong Kong (HK) and Taiwan (TW) subgroups from the global cohort in the phase III HIMALAYA study. 2025 ESMO Asia, 274MO.
[10] Galle PR, Sangro B, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI, LBA479.
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