随着伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，胃肠道间质瘤（GIST）的治疗模式发生了巨大改变。
近日，一篇发表于国际期刊Critical Reviews in Oncology的研究综述了在GIST领域中获批的抗肿瘤治疗药及潜在替代方案的现有证据，以期为临床实践提供更多指导，【肿瘤资讯】与您一同品味！
背景
GIST是最常见的间叶源性肿瘤，起源于胃肠道。2000年前，在GIST的临床研究中已证实化疗药对GIST高度耐药，总缓解率为5%-7%，标准的治疗方法是手术切除。然而，对于无辅助治疗的GIST患者来说，其复发风险为0%-90%。2001年，TKI类药物伊马替尼被批准用于治疗晚期或转移性GIST，可使晚期GIST患者的中位总生存期（OS）从20个月显著改善至57个月，这标志着肿瘤治疗进入靶向新时代。因此，对于复发风险高的GIST患者（见表1）需接受伊马替尼辅助治疗。
目前针对受体酪氨酸激酶KIT或血小板衍生生长因子受体a（PDGFRA）突变的小分子TKI已成为GIST肿瘤治疗的支柱。在欧洲，已有3种TKI类靶向药用于GIST治疗：伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。近期，Avapritinib获欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗GIST，Ripretinib获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但未被EMA批准作为晚期GIST四线治疗。此外，用于术前和辅助治疗及晚期GIST患者二线及以上治疗的现有证据也已在多项综述性研究中得到证实。
本研究系统性回顾了GIST新辅助治疗、辅助治疗和终生治疗疗效的相关研究，并对已获批用于GIST的TKI类药物在不同背景下治疗的证据和潜在治疗替代方案进行分析，以期为临床提供依据。
研究方法
通过PubMed和Embase数据库，于2021年5月6日和7日使用术语“胃肠道间质瘤”、“II期临床试验”和“III期临床试验”进行了系统性文献检索。纳入的研究为n≥30例患者的临床II期和III期试验，包括报告了生物治疗、TKIs、治疗疗效、OS、至进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）或疾病控制率（DCR）的相关英文文献。并对每项研究均进行偏倚风险评估，报告GIST患者的治疗效果。
研究结果与讨论
本综述共纳入2002年~2020年间42项研究，其中包括2项GIST新辅助治疗研究、7项GIST辅助治疗和33项GIST终生治疗研究。
GIST新辅助/术前治疗
新辅助和术前治疗定义为针对原发灶可切除或不可切除GIST患者的治疗。RTOG0132研究评估伊马替尼新辅助在原发性局限性GIST患者（≥5cm，A组）和潜在可切除转移/复发GIST患者（≥2cm，B组）中的疗效。A、B两组的部分缓解率（PR）分别为7%和4.5%，A组的R0切除率为77%；Kurokawa等人评估在T≥10cm胃GIST患者行伊马替尼新辅助治疗疗效，术后至少进行一年辅助治疗，其R0切除率为91%。这表明伊马替尼新辅助治疗6-9个月的疗效优于2-3个月（RTOG0132研究）。此外，两项研究中的患者除接受新辅助/术前伊马替尼治疗外，还接受了辅助治疗。因此，新辅助治疗的效果与辅助治疗不可分开。
总结：伊马替尼新辅助治疗局限性GIST患者（治疗期间0~2%患者进展）安全且副作用可管理，R0切除率在77%-91%之间。仅4.5%的潜在可切除转移性GIST患者在术前伊马替尼治疗期间进展，58%达到R0切除。目前，新辅助/术前治疗的最佳持续时间尚未确定。
GIST辅助治疗
1年辅助治疗： ACOSOG Z9001研究显示，根据AFIP标准，与安慰剂相比，伊马替尼术后辅助治疗1年可显著改善无复发生存期（RFS），两组间OS无显著差异。ACOSOG Z9000研究表明，伊马替尼辅助治疗高危GIST患者1年的中位RFS（mRFS）为36个月，而全人群的mRFS为48个月。
Kanda T等人的研究也显示，根据美国国立卫生研究院（NIH）共识标准，接受R0/R1切除的原发性高危GIST患者和肉眼观察完全切除转移的患者辅助伊马替尼治疗1年，预估治疗组3年RFS和OS分别为57.3%和87.1%。
2年辅助治疗：EORTC-62024研究结果表明，根据NHI标准，与观察组相比，接受2年辅助治疗组观察到RFS显著改善。使用AFIP标准分析，RFS仅在高危GIST患者的辅助组中显著，而在中低危患者中不显著。
3年辅助治疗：Li et al的II期研究显示，根据NIH标准，治疗组的3年RFS为89%，对照组为48%（P<0.001）。SSG XVIII/AIO研究表明，根据改良NIH标准，接受3年辅助治疗的患者RFS显著长于接受1年治疗的患者。该研究还证实，与1年相比，3年治疗组的OS显著改善。此外，该研究报告了辅助治疗期间的低复发率，与其他GIST亚型相比，c-KIT外显子11突变患者因治疗时间更长而获得了RFS延长。
5年辅助治疗：II期PERSIST-5研究评估了伊马替尼辅助治疗肉眼可见的完全可切除GIST伴中高复发风险患者的5年疗效。预估5年RFS和OS分别为90%和95%。
总结：根据NIH或改良NIH标准，伊马替尼辅助治疗可改善高危GIST患者的RFS，对于高复发风险患者，建议至少接受3年的辅助治疗。目前，尚不清楚辅助治疗在中危GIST中的作用。
转移性或不可手术的GIST治疗
伊马替尼的研究证据：
B222研究表明，晚期GIST患接受600mg伊马替尼较400mg剂量的ORR更高，另两项EORTC 62005和S0033/CALBG 150105研究显示，伊马替尼800mg组较400mg组患者的PFS获得显著延长，但长期随访显示两组的中位OS均为3.9年。BFR14研究显示了伊马替尼间歇性治疗的PFS劣于伊马替尼连续治疗。Hislop等开展的5项研究评估伊马替尼剂量增至800mg与舒尼替尼在伊马替尼400mg治疗进展后不可手术或转移性GIST患者的疗效。结果表明，伊马替尼400mg治疗期间疾病进展时，剂量可增加至800mg，这可能导致顺序延长治疗效果。
舒尼替尼的研究证据：
Demetri等人的研究表明，间歇性舒尼替尼在晚期GIST二线治疗中具有临床疗效。George等人的研究显示，连续性舒尼替尼二线治疗的晚期GIST患者中ORR和OS分别为13%和24.6个月，表明舒尼替尼连续给药是间歇性治疗的替代方案，具有非劣效性。
Reichardt等开展的另一项研究也显示出与Demetri等相似的研究结果，但较George等的研究差。
瑞戈非尼的研究证据：
George等人进行的瑞戈非尼治疗伊马替尼和舒尼替尼耐药或不耐受GIST患者的研究结果显示，瑞戈非尼有效，中位PFS为10.0个月。Son等人开展同样的III期研究表明，瑞戈非尼组中位PFS为4.5个月，与GRID研究结果相同（PFS为4.8个月）。该研究还发现携带各亚型间的PFS或OS无显著差异。
瑞派替尼的研究证据：
INVICTUS研究显示，瑞派替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月。与二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼治疗相比，瑞派替尼作为四线治疗的中位PFS较高。瑞派替尼于2020年获得FDA批准。
伊马替尼和依维莫司：
一项研究显示，与既往接受多线TKI治疗后进展的患者相比，既往仅接受伊马替尼治疗后进展的患者的中位PFS有缩短趋势。
Masitinib：
Le Cesne开展的II期研究显示，Masitinib在经伊马替尼初治的晚期GIST患者中，2个月的ORR为20%，预估2年PFS为59.7%。另一项II期研究也显示Masitinib在不能手术的晚期伊马替尼耐药GIST患者中具有OS获益。
Motesanib：
两项Motesanib的II期研究中，分别究纳入了伊马替尼耐药、晚期或转移性GIST患者和伊马替尼耐药或不耐受GIST患者，结果均发现中位PFS约为3.7个月。
尼洛替尼：
Sawaki等开展的研究可见尼洛替尼对于伊马替尼和舒尼替尼耐药或不耐受GIST患者，中位PFS为3.7个月。而Reichardt等的研究中，尼洛替尼并未获得PFS或OS改善。但在尼洛替尼三线治疗的患者中，事后分析显示中位OS显著改善，约4个月。
在转移性或不可切除GIST患者中，ENESTg1研究一线治疗结果表明，伊马替尼组大多数c-KIT和PDGFRA突变亚组的ORR高于尼洛替尼组。在大多评估尼洛替尼的研究，其中位PFS和OS结果恰好低于瑞戈非尼研究中的结果。
此外，Vatalanib、索拉非尼、伊马替尼再使用、Dovitinib、帕唑帕尼、Olaratumab、达沙替尼、卡博替尼针对接受伊马替尼和舒尼替尼治疗进展的GIST患者，正如火如荼地开展着II期/III期相关临床研究，期待早日获悉相关研究结果，为临床实践提供更多指导。
未来治疗选择
INTRIGUE研究对比了瑞派替尼与舒尼替尼二线治疗晚期GIST的疗效；I期NAVIGATOR研究Avapritinib治疗DGFRA D842V突变GIST患者的最新ORR为91%，对于既往接受过伊马替尼联合一种或两种其他TKI治疗的转移性或不可切除GIST患者的III期研究正在进行当中。目前FDA已批准Avapritinib用于治疗携带PDGFRA 18号外显子突变的晚期GIST，而EMA仅批准Avapritinib用于治疗PDGFRA 18号外显子D842V突变GIST患者。
总结
伊马替尼获批作为晚期或转移性GIST患者的一线治疗
伊马替尼的标准剂量为400mg/天，除携带PDGFRA 18号外显子D842V突变或c-KIT 9号外显子突变的患者外，所有类型的晚期或转移性GIST均可接受伊马替尼治疗。伊马替尼400mg治疗进展后，如果耐受，可将剂量增加至800mg，在改为二线治疗之前，可能使治疗效果依次延长。
对于携带c-KIT外显子9突变的GIST患者，应接受伊马替尼800mg/天治疗。
舒尼替尼获批作为晚期或转移性GIST患者的二线治疗，可采用间歇性或连续给药方案。
瑞戈非尼获批作为晚期或转移性GIST患者的三线治疗。
PDGFRA 18号外显子D842V突变的GIST患者可接受最近获批的Avapritinib治疗。
FDA已批准Ripretinib作为晚期GIST患者的四线治疗。
局限性
本综述仅关注药物肿瘤治疗的效果，未概述不同药物的毒性。在ROBINS-I非随机研究中评估偏倚风险时，未发现适合通过混杂因素评估偏倚风险的因素。
结论
本综述概述了GIST新辅助/术前、辅助和终生治疗的疗效，并为临床提供了GIST患者获批治疗的证据。
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