复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房行政主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食药监管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Gland Surgery》编委
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇
（《Lancet Oncol》等）
2022年4月10日，复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房行政主任张剑教授在“中国数字化肿瘤诊疗产业高峰论坛”医药未来思创专场做了主题为《新药研发中的精准策略》的报告，本文根据专家报告内容整理，并经专家审核确认。
创新药物的研究是一个耗资巨大而又高风险的过程，在这个过程中如何使之更加精准，带来了一定的挑战。可以通过一些精准化的策略帮助我们实现目标。我将通过以下几点跟大家分享一下新药临床研究的精准策略。
一、靶点和开发策略的精准
首先，靶点需要精准。选择相应靶点时要看清靶点与研究的肿瘤之间的关系。如果靶点是完全创新的，起初可能无法确定该靶点作用在哪些实体瘤或者血液瘤是有效的，我们可以先在泛瘤种中进行探索，在I期临床中探索出的相关信息尽早在II期进行验证；也可使用无缝设计的形式，直接在I期当中完成部分II期的工作。
医院开展的相关临床研究中，有很多新型的靶点，如CD47等；也有一些老靶点的新技术改造方式，如HER2的ADC等。但是我们还是希望能够有包括双功能抗体开发在内的更多的原始创新工作。
当这些同靶点的新药都呈现在我们面前时，如何在同靶点的众多研究药物中选择一个项目，又该利用怎样的策略加快其开发进程，使之脱颖而出呢？此时，我们要找到此药物区别于其他药物的不同点到底是什么，是否能做一些个性化的研究策略使其脱颖而出。
在临床研究的关键阶段，应考虑一些整体规划：
（1）应对研究方向做一些特殊的设定，例如瘤种的选择，适应症线数（前线或者末线）等都是精准策略探索的重要方向；
（2）是否考虑开展单臂研究；
（3）单终点和双终点的探索。在这个过程中，药物表现突出时可在监管考量上做一些适当的设计。
二、作用机制和标记物的精准
研究过程中通常看到的是一个总体结果。但当总体研究失败时，可以找到部分阳性的结果，从而为后续开展真正的注册研究找到合适的人群，避免药物研发失败；如果是一个有效的药物，也可以通过Biomarker找到更加有效的人群，使之得到加速的审评审批。
我们也做了一些相关工作。例如KN026，我们在I期临床做了一些转化性研究的分析，发现HER2-CDK12的共扩增之前是作为耐药的标志物，却是KN026疗效有效的标志物。在共扩增和非共扩增人群中的有效率是50%：0%，未来在关键研究当中可能会作为分层因素来做进一步的探讨。
同时在临床研究中，我们持续进行着组学数据积累，为未来开展一些Biomarker富集的研究提供了数据库支持。利用组学数据进行分型并有助于后续新药研究的重要佐证之一就是三阴性乳腺癌的复旦分型。
三、分类而治的精准
分类而治的精准是精准化设计的进一步衍生和升阶。例如三阴性乳腺癌复旦分型的建立和在药物研究中的应用：FUTURE临床研究，按照四分型当中不同的特点，给予不同的药物；给予药物后，如果其中某个臂能够通过这种精准化的策略得到很好的效果，则可直接进入关键研究。
精准策略并不是停滞不前的。FUTURE-Super临床研究就是一个佐证：一组所有的三阴性乳腺癌一线都用ABX单药进行治疗，而试验组是ABX加上所有的精准队列的相关药物进行治疗，最后观测效果如何。这样的精准策略就把伞形策略发挥到了极致。
四、毒副反应控制的精准
研发过程中会遇到毒副反应的问题。毒副反应如果难以控制，在II期和III期则会面临很大的困难，使疗效和毒性之间无法平衡。所以毒副反应控制的精准也十分重要。
例如某ADC药物研发中的遇到了很多间质性肺病的情况，需要对每个病例情况进行监测记录：什么时候发生了间质性肺病、通过什么方式有效终止、什么时候得到改善、药物的疗效如何等。对每个病人的数据进行汇总，形成毒性管理的模式图，有助于实现对毒副反应的精准控制。
五、研究团队对精准研发的支撑
复旦肿瘤医院完成了一期病房中心化建设，建立了CAR-T病房，同时有专门的院外CRC工作区。同时，在研究过程中会充分考量临床统计学的要求。研究团队对CDE最新的指导方案会仔细研读，比如无缝试验设计原则，这些会进一步对新药精准研发提供有力支撑。
精准研发中的无缝设计包括操作无缝设计和推断无缝设计。无缝设计打破了传统临床研究中I期、II期、III期的界限，有效提高了研发的效率、减小了研发成本、缩短了研发时间，最终加快了研发的进程。
当然，I期研究中放大患者数量，也可能会使更多患者暴露于一些无效的药物中，所以兼顾时效性和伦理学的问题也是无缝设计应该解决的问题。因此，成立独立的数据和安全监测委员会（DSMB）对数据进行审核能够更有效的保护受试者，保证研究结果的公开、透明，避免暗箱操作。
六、精准研发中的监管与合作
多个单位或多个合作方的精诚战略合作才能更加有效地促进和保障新药精准研发的快速推进。
我个人也曾在国家食品药品监督管理总局药品审评中心工作过一段时间，深感获益良多。很多精准策略可以参考CDE发布的指导原则，这些指导原则在发布前都是经过多轮征求意见的，发布的过程中我们看到了业界人士和监管部门大家共同的付出和努力。
在进行战略合作的时候，我们医院和多个单位、合作方进行了探讨，签署了战略合作协议。通过这些战略合作协议，加速临床研究的进程。通过这些方式，我们也更好地为合作方提供了精准研发策略的咨询。
总的来讲，新药研发中的精准策略是永不过时的话题。
（1）我们建议药物靶点和开发策略要精准，才能使药物冲出红海；
（2）希望通过标志物或替代PD指标进一步加速研发的过程；
（3）分类而治是精准策略的最高境界，能够把一类问题解决清楚，促进Biomarker富集人群的设定和精准探索，值得鼓励；
（4）新药研发中的毒副反应同样也要精准控制，否则疗效和毒性不能平衡，会降低药物上市的可能性；
（5）研发团队在研究过程中也要不断增强精准的能力和思路，同时要和监管方、申办方多交流。新药研发讲求千人同心，则得千人之力；如果万人异心，则无一人之用。
苏公网安备32059002004080号
