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【病例介绍】肝癌个体化综合治疗持续获益案例：靶免联合介入一线用于1例肝细胞癌患者

2022年05月07日

作者：陈平教授

来源：肿瘤资讯

作为“肝癌大国”，我国的肝癌病人比例高、预后不佳等是现阶段面临的困境。医学技术的进步推动肿瘤治疗步入免疫联合靶向治疗时代。树兰（杭州）医院陈平教授为我们带来了一则行TACE后接受索拉非尼和信迪利单抗联合治疗获益的患者案例，并详细解读了其中要点。【肿瘤资讯】邀您一同品味！

前言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种原发于肝脏的恶性肿瘤，同时也是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。该疾病病情进展迅速，早诊率低，复发率、病死率高，侵袭性强，预后差，严重威胁患者的生命健康。该疾病的病理机制尚未完全明确，但与病毒性肝炎、肝硬化、长期酗酒、肝癌家族史、黄曲霉素、环境因素等有关，对肝癌高危人群的筛查与监测，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。本文介绍的这例患者，在联合TACE介入治疗后，应用索拉非尼和信迪利单抗进行靶免治疗后，复查肝内多血管原癌栓消失，肝癌病灶失活，患者至今持续获益。

专家介绍

陈平客座教授内科学博士副主任医师

致力于推动中国中晚期肝癌个体化综合治疗方案的实践

毕业于浙江大学，师从李兰娟院士，加州大学旧金山分校访问学者

浙江大学/浙江中医药大学/河南大学硕士生导师
浙江省医学会肝病学会委员兼常务秘书兼青委副主委
浙江省医师协会感染医师分会委员
杭州市高层次人才区“258”人才工程第一层次

树兰医疗共青团委书记树兰（杭州）医院人工肝中心副主任
温州医科大学附属第二医院儿童肝病中心副主任
主持国家科技重大专项子课题2项，国家重点研发课题子任务1项及省厅级课题多项，科研经费500余万
国际肝移植协会ILTS会员发表27篇国际国内论文
擅长各类肝病的治疗，肝癌个体化综合治疗，肝衰竭人工肝治疗，肝移植围手术期管理

病例介绍

1、基本信息

患者，男，64岁，2021-02-11入院，主诉：腹痛伴肤黄尿黄1周。患者1周无明显诱因下右下腹痛，伴肤黄尿黄，无腹泻，无畏寒发热等不适，2天前患者至宁波某医院检查，2021-02-09生化： ALT：198U/L，AST：220U/L，TB ： 154.8umol/L，DB：134.2umol/L，为进一步诊治至我院就诊，拟“乙肝相关性肝癌，肝功能不全”收住入院。

既往乙型病毒性肝炎10余年，服用替诺福韦300mg抗病毒，2年余前发现肝恶性肿瘤，行部分肝切除术。

2、辅助检查

肝癌相关指标：2021-02-11 PIVKA-Ⅱ：93ng/mL（指标升高）， AFP：1.82ng/mL。

图1. 患者治疗前后的AFP变化

肝脏磁共振检查：2021-02-16 　肝胆平扫弥散+增强（1.5T）：肝右叶部分切除术后，左右肝内占位，恶性肿瘤考虑，右肝内胆管及肝总管内癌栓形成，请结合临床。肝硬化，脾大。肝多发囊肿。附见：两肾发囊性灶。

3、临床诊断

① 肝细胞恶性肿瘤（切除术后）

② 肝功能不全

③ 慢性乙型病毒性肝炎

4、一线治疗

入院后予护肝退黄治疗，2021-02-18复查肝功能：ALT：27U/L，AST：23 U/L，TB：15umol/L。

基于中国肝癌分期Ⅱb期治疗推荐，于2021.2.19行肝癌介入治疗。恢复一周后即开始行信迪利单抗200mg免疫治疗，联合索拉非尼2#bid靶向治疗。

5、疗效评价

①治疗前

图2. 治疗后5月，患者原右肝内胆管及肝总管内癌栓未见明确显示

②下图是治疗前后影像学的比较，从图中可以看到：治疗后1个月、治疗后5个月增强后动脉期，微波治疗后病灶T1WI呈高信号，增强后未见强化，疾病持续稳定状态。

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图3. 患者复查左右肝内病灶未见明显强化

6、复查结果

肝脏磁共振：2021-07-31 肝胆MR平扫弥散＋增强(1.5T）：右肝部分切除+射频消融术后改变，左右肝内病灶未见明显强化；对照2021.05.25MR，原右肝内胆管及肝总管内癌栓未见明确显示。肝硬化，脾大。肝多发囊肿。附见：两肾多发囊性灶。

全身PET检查：2021-09-11 PET-CT：1、肝癌切除+射频消融术后，残肝未见明确FDG代谢异常增高，肝硬化、脾大，建议钆塞酸二钠增强MR随访。肝右后缘及左前缘低密度病灶FDG代谢缺损，坏死囊变考虑。

7、后续方案

PET-CT未见明显病灶，原拟停靶免治疗，查但患者循环肿瘤细胞（CTC）检查示血液中存在10个肿瘤细胞，因此继续靶免治疗至今，患者肿瘤无进展，生活质量与正常人没有差别。体现了肿瘤病人个体化综合治疗的价值。

知识拓展

1、靶向治疗

肝癌治疗方式包括根治性治疗(手术切除、肝移植、局部微创、精准放疗)、全身治疗(靶向治疗、免疫治疗)、最佳支持治疗和姑息治疗。然而，绝大多数患者确诊时已丧失了根治性治疗的机会，即使行根治性治疗，复发转移的风险也很高，因此全身治疗显得尤为重要，而靶向治疗是全身治疗重要的组成部分。肝脏是一个富血供器官，这正是其再生能力强的重要原因之一。靶向治疗（targeted therapy），是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式，该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。药物进入体内会特异性选择致癌位点，通过干扰癌症生长、发展和传播，达到抗血管生成的目的，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。相比较于化疗，靶向治疗能够更加精准的消灭肿瘤，作用时间持久，副作用更小，已经成为肿瘤治疗不可或缺的有效手段。近年来，随着国际、国内HCC分子靶向治疗新药临床试验不断开展，多种靶向治疗新药应用于临床。

2、免疫治疗

免疫治疗（immunotherapy）的目标是患者的免疫系统及肿瘤微环境，通过激活体内免疫效应细胞杀死肿瘤细胞，或通过激活机体内抗肿瘤免疫应答从而抑制肿瘤细胞的发生发展，而不是直接杀死或干扰肿瘤细胞，从而延长患者生存时间。与靶向药物相比，免疫治疗虽然起效较慢，一旦起效，患者往往会长期受益，甚至有一小部分患者会长期存活，甚至被治愈。

3、TACE

经导管动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization, TACE)，是经动脉或静脉内导管将塞物有控制地注入到病变器官的供应血管内，使之发生闭塞，中断血供，以期达到控制出血、治疗肿瘤和血管性病变以及消除患病器官功能之目的。肿瘤的生长有赖于肿瘤新生血管的形成。TACE作为临床治疗肝癌的重要方法，主要通过栓塞肿瘤的供血动脉，阻断肿瘤的血供，导致肿瘤缺血、缺氧，达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。

专家点评

肝癌是我国高发、预后极差的恶性肿瘤之一，目前的治疗方法如手术、放疗、化疗等效果有限，开发新的治疗方法非常必要。

在我国，少数早期HCC患者手术效果较好，但超半数患者就诊时已为晚期，传统疗法治疗作用有限，以索拉非尼为代表的系统性治疗成为主要选择，但单一使用，疗效并不理想^[1]。免疫治疗机制独特，与传统癌症疗法不同，免疫治疗并不直接作用于肿瘤细胞，而是针对患者免疫系统或肿瘤微环境，使患者失能的免疫细胞再次激活，针对肿瘤细胞发起溶细胞攻击，达到治疗肿瘤的目的。虽然免疫治疗展现出较好的治疗效果，但单独使用效果仍旧欠佳^[2]。

不论是靶向治疗还是免疫治疗，其单药治疗的效果有限，故免疫治疗联合靶向治疗是一个突破性的结合。近年来，免疫治疗联合靶向治疗已初步展现可喜结果，其效果优于单药治疗，已成为肝癌治疗的研究热点，也是将来新的治疗方式。

本案例中，患者接受靶免联合介入治疗获益。但是联合用药的剂量目前仍处于一个试验性的剂量，最大耐受剂量及最佳剂量的选择仍然在探索当中，且联合治疗的不良反应发生率也是高于单独用药。最佳剂量及不良反应的预防和治疗，未来仍需进一步的探索^[3]。

参考文献

1 .Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.

2 .Loomba R, Lim JK, Patton H, El-Serag HBJG. AGA clinical practice update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology. 2020;158(6):1822-30.

3 .薛怀博,赵国刚,熊永福.肝癌免疫治疗联合靶向治疗的研究进展[J].临床医学研究与实践,2022,7(01):191-194+198.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree