急性髓系白血病（AML）是一种造血系统的恶性肿瘤，是成人最常见的急性白血病（约占80%以上）。柔红霉素和阿糖胞苷组成的DA方案（也称“3+7”方案）是成人AML的标准诱导方案，可使60%左右的患者获得完全缓解(CR)，但长期生存率低于30%。浙大大学附属第一医院（简称“浙大一院”）血液科金洁教授团队2000年初设计的HAA方案(Leukemia 2006)在国内多中心的临床研究中显示比国际标准方案缓解率提高了12个百分点，达到73%的CR率（Lancet Oncology 2013）。但是仍有近30%的AML患者无法获得CR，进一步提高这部分患者的CR率是临床的迫切需求。2021年1月在我国上市的维奈克拉（Venetoclax）是一种小分子、口服Bcl-2抑制剂，与去甲基化药物（HMA）或小剂量阿糖胞苷（LDAC）联合使用，和HMA或LDAC单独使用相比，显著改善了初治老年AML患者的CR和总生存（OS），迅速成为了老年初治AML患者的标准治疗。在年轻成人AML患者中已进行了两项维奈克拉联合强化化疗的重要研究，包括FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF、伊达比星）和CLIA（克拉屈滨、大剂量阿糖胞苷、伊达比星），显示CR率分别为69%（n=29）和84%（n=50）。然而，这两种方案均存在治疗相关骨髓抑制增加的问题，限制了其广泛应用。浙大一院血液科金洁/主鸿鹄教授团队首次将维奈克拉联合“3+7”（DAV方案），作为成人AML患者的一线治疗，2期研究结果显示DAV方案的首次缓解率高达91%、MRD转阴率高达97%，且安全性良好。该研究于5月2日在Lancet Haematology在线发表，其长期生存及后续RCT研究令人期待。
浙江大学医学院附属第一医院血液科学科带头人
享受国务院特殊政府津贴
卫健委国家临床重点学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化医学专委会前任主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
中国医师协会血液学分会常务委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健康促进会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia等SCI收录杂志上发表学术论文260余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项
国际急性早幼粒细胞白血病基金会专家委员
首创“APL缓解后不化疗的家庭治疗新模式”，
首创“AML的DAV诱导化疗新方案”，
建立“t(8;21)AML的MRD指导下危险分层治疗新策略”，近9年第一/通讯作者SCI论文49篇，影响因子600分,《新英格兰医学杂志》2篇、 《柳叶刀-肿瘤》1篇、 《柳叶刀-血液》1篇、《JCO 》1篇、《Blood》4篇、《Leukemia》1篇等。
主持科技部重大专项1项、国自然3项、省部级课题多项（>2000万）
成果影响10个国际/国内白血病指南/共识
研究亮点
这是一项研究者发起的临床研究（investigator-initiated clinical trial, IIT），和与制药公司发起的临床研究相比，IIT的研究范围更能覆盖制药公司未涉及的领域，更能契合未满足的临床需求。IIT和制药公司发起的研究并行，互为补充，才能更好地推进疾病及药物研究的广度和深度，为循证医学提供依据。
这项研究，是在过去50年成人AML一线治疗方面重大的进展。既往的“3+7”化疗方案，缓解率约为65%左右。而DAV新方案，一疗程的缓解率高达91%，是一个巨大的突破，给该患者群带来了明显的获益。目前国际上类似的研究还在进行，尚未完成，而DAV方案已被Lancet Haematology接受，首次在国际上进行发表，并受到国际同行的高度关注。该研究从投稿到接受，仅历时25天，其快速发表也体现出这项工作对临床的重要性。
目前，在国家的重视和支持下，中国的临床试验能力正快速提升，与国际差距日益缩小，国外新药进入中国的时间变得越来越短。维奈克拉于2018年经FDA批准在美国上市用于治疗AML，2021年初就进入了中国。在这一年多的时间差内，浙大一院血液科金洁/主鸿鹄教授团队快速地完成了DAV研究的系列组织实施，这也是充分利用了在中国做临床研究的优势。中国的临床研究，是建立在巨大的人口基数和医疗需求之上的，辅之以支撑的，是高速且相对稳定发展的经济实力。这个进步的趋势是势不可挡的。未来中国的临床研究，一定还是会蓬勃发展，并一定是向着多元化的方向发展。
研究标题
维奈克拉联合“3+7”化疗作为成人急性髓系白血病患者的一线治疗：一项多中心、单臂、2期临床试验
研究目的
在过去的50年间，阿糖胞苷联合蒽环类药物作为AML诱导治疗的地位没有重大变化，最常用的为柔红霉素（Daunorubicin，DNR 60-90mg/m2, d1-3）联合阿糖胞苷（Cytarabine, Ara-c 100mg/m2，d1-7）的“3+7”方案。该方案的一疗程缓解率在年轻AML患者（<60岁）中约为60%~65%，在老年AML患者中（≥60岁）约为40%~50%；5年生存率在年轻患者中仅为40~50%，在老年患者中<10%。因此，如何在DA方案基础上，探索新的诱导治疗来进一步改善AML患者的预后是巨大的挑战。既往研究表明，维奈克拉联合阿扎胞苷或小剂量阿糖胞苷在老年AML患者中疗效明确。因此，本研究旨在评估维奈克拉联合“3+7”方案治疗成人初治AML患者的疗效和安全性。
研究方法
这是一项研究者发起的、多中心、两阶段、2期临床试验。入组年龄为18~60岁且根据世界卫生组织(WHO)标准通过骨髓检查确诊为既往未经治疗的新发AML患者。入组患者ECOG评分为0~2分，接受DAV（柔红霉素 60mg/m2/d, qd，静脉注射，d1~d3；阿糖胞苷100mg/ m2/d, qd，静脉注射，d1~d7；维奈克拉 100mg d4, 200mg d5, 400mg d6~d11，qd，口服）作为诱导治疗方案。部分缓解且原始细胞下降60%或以上的患者给予第2疗程相同的诱导方案。诱导治疗1个疗程后不符合上述标准或诱导治疗2个疗程后未达到CR或CRi的患者退出研究，并使用其他挽救治疗方案重新诱导。缓解后治疗根据中国成人急性髓系白血病（非APL）诊治指南(2017)的预后风险进行分层治疗。主要研究终点为一疗程后复合缓解率（CRc：CR+CRi），次要终点包括流式细胞术检测的微小残留病灶（MRD）、无事件生存率（EFS）、总生存率（OS）和不良事件。该研究在www.chictr.org.cn上注册，注册号为ChiCTR2100045780。
研究结果
本研究自2020年12月25日至2021年7月7日期间，共招募了来自中国三家公立医院的36名成人新发AML患者，其中33名患者最终可评估。在可评估的33名患者中，中位年龄40岁，细胞遗传学中高危患者占76%，ELN风险评估中高危患者占42%，患者人口统计学和基线特征如表1所示。
表1 患者基线特征
DAV方案一疗程后的CRc率为91%[95%可信区间（CI），76%-98%]，所有患者均达到CR，未观察到CRi。ELN风险评估低、中、高危组中CR分别为100%[95%CI：82%-100%]、83%[95%CI：36%-100%]和75%[95%CI：35%-97%]。在获得CR的患者中，97% [95%CI：83%-100%]达到MRD阴性（MRD<0.1%），ELN风险评估低、中、高危组中MRD转阴率分别为100%[95%CI：82%-100%]、80%[95%CI：28%-100%]和100%[95%CI：54%-100%]（表2）。
表2 治疗反应评估
进一步分析不同分子亚型患者的结局。在7例RUNX1-RUNX1T1患者中，2例在DAV诱导治疗一个疗程后分子水平下降了3 log，4例达到完全分子学缓解（CMR）（<0.01%）。在8例NPM1突变患者中，7例达到CMR。在2例CBF-β-MYH11患者中，1例达到CMR，另1例分子水平下降了3 log。在3例MLL重排患者中，2例达到CMR，另1例在两个疗程后分子水平下降了3log。3例MLL重排患者随后均接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
中位随访11个月（IQR 9~12个月），30例缓解患者中有4例复发（2例在完成所有要求的治疗方案后复发，2例在allo-HSCT后复发）。未达到中位OS、DFS和EFS时间，1年估计OS、DFS和EFS分别为96.8%(95%CI 90.8%-100%)、80.1%(95%CI 63.9%-100%)和72.1%(95%CI 55.6%-93.5%)。
安全性分析
DAV第一疗程诱导治疗期间的不良事件（AE）如表3所示。未观察到5级AE。最常见的3~4级非血液学AE为发热性中性粒细胞减少（28例[55%]），感染性肺炎（7例[21%]）、脓毒症（4例[12%]）、疲乏（1例[3%]）和腹泻（1例[3%]）。未观察到肿瘤溶解综合征。最常见的3~4级血液学毒性为中性粒细胞减少症（33例[100%]）、血小板减少症（33例[100%]）和贫血（33例[100%]）。诱导治疗后缓解患者的血细胞恢复计数（中性粒细胞计数≥1000/μl；血小板计数≥50000/μl）的中位时间为21天（IQR 19-22天）。所有患者均未发现早期死亡。无治疗相关死亡。无患者需要调整剂量或因药物相关毒性而停药。
表3 不良事件汇总（n=33）
研究结论
本研究证明，在标准DA方案基础上加用维奈克拉组成的DAV方案，诱导治疗1个疗程后，可获得高达91%的CR率。并且DAV方案还与深度缓解相关，MRD阴性率高达97%，且与骨髓抑制快速恢复，诱导后恢复的中位时间为21天。此外，97%达到CR的患者保持MRD阴性状态直至末次随访。DAV方案的这种缓解深度也可能潜在改善AML患者的生存结局。因此DAV方案对新诊断的成人AML患者是一种有效的诱导治疗方案，可获得更高、更深缓解，且患者安全耐受性良好。本研究结果将为DAV方案在新诊断成人AML患者中的应用提供依据。同时这项2期研究令人鼓舞的结果将由同一课题组正在进行中的比较新诊断成人AML患者DAV和DA方案的随机对照试验（ChiCTR2100045780）来进一步验证。这也是浙大一院血液科继HAA方案后在AML治疗的领域又一大成果。
Huafeng Wang*, Liping Mao*, Min Yang*, Pengxu Qian*,Huan Lu*,Hongyan Tong, Wanzhuo Xie, De Zhou, Xin Huang, Yungui Wang, Gaixiang Xu, Ying Lu, Juying Wei, Wenyuan Mai, Xiujin Ye, Haitao Meng, Yaojia Shen, Jian Huang, Wenjuan Yu, Jie Sun, Jianpeng Sheng, Xiaoyan Yan, Jie Jin†, Hong-Hu Zhu. Venetoclax plus“3+7”chemotherapy as the first-line therapy for adult patients with acute myeloid leukemia: a cohort from a multi-centre, singlearm, phase 2 trial. Lancet Haematol 2022. Published Online May 2, 2022
https://doi.org/10.1016/ S2352-3026(22)00106-5
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