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【中国好声音】谢彦教授：15年长期随访！一线剂量调整的BFM-90治疗T-LBL，未来可期！

2022年04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是一种来源于T细胞系的异质性恶性肿瘤，多见于青少年和成年男性。占我国所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的3.4%。T-LBL和T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)具有重要的细胞学和组织学共同特征。这两个实体之间的区别是由BM受累的百分比决定的：T-LBL患者骨髓中淋巴母细胞低于25%，而骨髓替代超过25%的患者被归类为T-ALL。随着ALL型治疗的发展，如Berlin–Frankfurt–Münster(BFM)方案，T-LBL的预后显著改善。为了进一步减少与BFM方案相关的不良反应，Aging杂志发表了一篇北京大学肿瘤医院谢彦教授团队牵头的一项长期随访的回顾性研究，该试验旨在评估剂量调整的BFM-90治疗后APBSCT和/或维持治疗的长期治疗结局。研究结果显示，接受剂量调整的BFM-90治疗的T-LBL患者结局良好（3年OS和PFS率分别为66.8%和58.4%），不良反应可耐受。条件生存率的估计值表明初始生存患者的生存概率也会改善，而APBSCT和维持治疗可进一步延长患者生存期。

谢彦

博士副主任医师

博士副主任医师
北京大学肿瘤医院内科教研室副主任
北京大学肿瘤医院伦理委员会委员

研究目的

对于血液恶性肿瘤，除一线化疗外，也有学者建议缓解后行自体外周血干细胞移植（APBSCT），或化疗后使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，以进一步改善患者的预后，且已证实不同类型淋巴瘤患者可从APBSCT中获益。在另一项关于57例接受BFM-90方案的T-LBL患者中进行的研究中发现，APBSCT后患者的OS和PFS无显著差异，但研究随访期相对较短，中位随访仅24个月，也未分析T-LBL患者的维持治疗。总的来说，目前尚不清楚在长期随访的大型研究中，剂量调整的BFM-90方案后APBSCT和维持治疗是否可使T-LBL患者获益。

时间依赖性分析可以反映给定时间点生存或风险的实时变化。条件生存期(CS)作为一种统计方法被广泛用于评价存活超过一定时间的患者的生存期。从治疗时间估计，CS可以为癌症患者产生比OS更有意义的预后信息，尤其是对于可以治愈的癌症类型。从CS分析，临床医生可以预测患者的长期生存概率。目前，缺乏显示T-LBL治疗后CS的数据。考虑到T-LBL患者在接受剂量调整的BFM-90治疗后接受APBSCT或维持治疗的有前景的结局，对这些患者使用CS进行长期生存概率分析可能至关重要。

研究方法

这项回顾性分析了145例接受一线剂量调整BFM-90的T-LBL患者。采用条件生存分析评价患者远期预后。应用受试者工作特征(ROC)曲线确定中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)的最佳临界值。

入组标准

根据世界卫生组织血液恶性肿瘤分类，病理学诊断为T-LBL
患者接受至少2个周期的一线BFM-90治疗
至少有一个测量病灶

所有合格患者均接受了剂量调整的BFM-90方案，该方案来源于BFM-90方案，但阿糖胞苷和甲氨蝶呤的具体给药频率和剂量降低。在本研究中，对于给予BFM-90方案后达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者，可接受移植患者，建议随后进行APBSCT。除APBSCT外，还建议化疗或APBSCT后用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，以巩固BFM-90方案有效患者的疗效。该研究队列中4例(2.8%)纵隔肿块患者还接受了放疗。

研究结果

本研究纳入了2004年至2019年间在北京肿瘤医院接受剂量调整BFM-90方案治疗的145例新诊断T-LBL患者。中位年龄为26（范围：8～69）岁，本研究纳入的儿科患者占22.1%（年龄≤18，32/145）。在目前的研究中，根据Ann Arbor NHL系统进行分期。大多数(70.3%)患者为男性，表现为III期或IV期疾病(122/145，84.1%)。10例(6.9%)患者检测到CNS浸润，70例(48.3%)发现BM浸润，其中29例BM中淋巴母细胞 > 25%。在所有145例T-LBL患者中，102例(70.3%)在初诊时有纵隔侵犯，在这些患者中，42例(41.2%)病例表现为直径≥7.5 cm的纵隔肿块。国际预后指数(IPI)0-1组和IPI 2-4组分别为52例(35.9%)病例和93例(64.1%)患者。

疗效分析

生存中位随访时间为34.2(0.7-136.1)个月。至末次随访结束，94例(64.8%)患者存活。整个队列的3年OS和PFS率分别为66.8%和58.4%（图1）。考虑到本研究的时间跨度较长，研究还比较了不同时间之间的生存差异。

T-LBL患者的条件性生存治愈显示，每增加一年，相对生存概率逐渐增加。对于接受剂量调整BFM-90治疗的患者，相对3年OS随着每增加一年而增加：1年生存率从66.8%增加到72%，2年生存率从76.3%增加到76.3%，3年生存率从85.7%增加到94.3%。同样，3年PFS分别从58.4%增加至71.4%、74.8%、84.6%和93.5%（图1）。

图1.生存和条件生存曲线。(A)诊断后的总生存期和无进展生存期。(B)总生存期和无进展生存期，以总计145例患者在治疗后存活1、2、3和5年为条件

APBSCT和维持治疗在T-LBL中的价值

研究发现，与未接受APBSCT的患者相比，APBSCT在3年时显著改善了预后(OS，79.1%vs. 33.4%；PFS，69.9%vs. 29.2%，p < 0.001)（图2）。北京肿瘤医院自2016年中开始在APBSCT前进行TBI预处理，APBSCT后中位随访时间仅为1.2(0.39-2.65)年。共54例APBCST治疗患者中的15例接受TBI作为预处理治疗。在这15例患者中，仅1例在APBSCT后2.58年疾病进展，随访期间无患者死亡。然而，没有发现TBI组和非TBI组在OS或PFS方面存在显著差异。

建议对患者进行维持治疗，与未接受维持治疗≥1年的患者相比，剂量调整BFM-90后接受维持治疗≥1年的患者在3年时显著改善了预后(OS，80.9%vs. 36.3%；PFS，79.8%vs. 30.3%，p < 0.001)（图2）。APBSCT患者接受≥1年维持治疗后，产生的OS和PFS优于APBSCT治疗后≥1年未接受维持治疗的患者（OS，92.9%vs. 79.1%；PFS，88.5%vs. 69.9%，p < 0.05，图2 C）。为了明确描述APBSCT和维持治疗的价值，研究比较了接受APBSCT或BFM-90后至少1年维持治疗的患者的OS和PFS。然而，在剂量调整BFM-90治疗后，维持治疗≥1年的患者与APBSCT患者之间未观察到生存期的显著差异（图2）。多因素分析也显示，APBSCT和维持治疗是OS和PFS的独立保护因素。

图2.生存和条件生存曲线。(A)诊断后的总生存期和无进展生存期。(B)总生存期和无进展生存期，以总计145例患者在治疗后存活1、2、3和5年为条件

基线因素的预后价值患者特征的预后分析显示，IPI是预测接受剂量调整BFM-90的T-LBL患者预后的显著标志物。IPI为0-1的个体OS和PFS优于2-4的个体（3年OS 84.1%vs. 56.1%；3年PFS 71.7%vs. 49.2%，p < 0.01）。CNS或BM受累是导致OS和PFS较差的不利因素(p < 0.001)。除这些传统因素外，还报告了具有显著生存预测功能的免疫细胞参数。然而，在大多数研究中，NLR的临界值没有定义，范围为2-7。在本研究中使用OS作为关注的终点，并进行ROC分析以计算NLR的最佳临界值。NLR的ROC曲线下面积(AUC)为0.74，最大联合灵敏度和特异性对应的最佳临界值为4.95(P< 0.001)（图3A）。NLR≥4.95的患者OS和PFS较差(p < 0.001)。（图3B）单变量和多变量分析还显示，NLR≥4.95是患者OS和PFS的独立风险因素，风险比分别为2.39(95%CI 1.55-4.89，p= 0.015)和2.07(95%CI 1.25-4.96，p= 0.021)。

图3：按NLR分层的ROC曲线和Kaplan–Meier生存曲线。(A)NLR的ROC曲线，ROC曲线下面积(AUC) (B)诊断时中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)≥4.95或 < 4.95可预测总生存期和无进展生存期

安全性分析

接受剂量调整的BFM-90治疗的患者未发生治疗相关死亡。145例患者中，14例因不良事件不能耐受而终止治疗。最常见的不良反应为骨髓抑制，95例(65.5%)表现为3级-4级，在这95例患者中，24例患者出现发热性中性粒细胞减少。此外，分别有3.4%和4.1%的病例出现3级肝损伤和胃肠道相关事件。4例发生急性胰腺炎。3例患者因使用高剂量mtx而发生急性肾衰竭。

研究结论

总之，接受一线剂量调整BFM-90治疗的T-LBL患者的生存概率显著改善。在剂量调整的BFM-90治疗后增加巩固APBSCT为这些患者带来了进一步的生存获益。在该研究中，基线NLR≥4.95是T-LBL患者的独立风险因素。

在该研究队列中，建议对剂量调整的BFM-90方案有反应的患者进行APBSCT，与未接受APBSCT的患者相比，接受APBSCT治疗的患者具有更好的生存期(p < 0.001)。

试验观察到免疫细胞参数对许多癌症类型的生存期具有显著的预测功能。而且，首次报道了NLR在预测接受剂量调整BFM-90治疗的T-LBL患者预后中的意义。但应纳入大规模患者，进一步验证NLR≥4.95是否是预测患者生存的最佳临界值。

本研究的优势包括剂量调整方案和研究持续时间长。我们将本中心NLR的临界值定义为4.95，首次预测T-LBL患者的生存期。并且，这也是首次报告T-LBL一线治疗后CS的研究。CS的数据可以很容易地用于为T-LBL患者和临床环境中的医生提供信息。从目前的研究结果发现APBSCT和维持治疗对接受剂量调整BFM-90方案治疗的T-LBL患者具有显著价值，有望帮助患者建立预防或加强治疗。

参考文献

Yu H, Mi L, Qi F, et al. Survival and prognostic analysis of T-cell lymphoblastic lymphoma patients treated with dose-adjusted BFM-90 regimen. Aging (Albany NY). 2022;14(7):3203-3215. doi:10.18632/aging.204008

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna