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【中国好声音】张明智教授：CRS对结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤分期和预后的影响

2022年04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(ENKTL)作为一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，恶性程度高，预后差。ENKTL患者早期症状常不典型，主要表现为鼻塞、鼻出血、鼻息肉等。早期ENKTL与CRS症状相似，易被误诊。临床上发现ENKTL患者发病前常有慢性鼻-鼻窦炎(CRS)病史，目前两种疾病的相关性尚未见系统报道。基于此，Front Oncol杂志发表了一篇郑州大学第一附属医院张明智教授团队牵头的一项单中心回顾性分析，该试验旨在阐明CRS与ENKTL的临床特征、缓解率和生存结局之间的关系。研究结果表明CRS病史是UAT-ENKTL患者PFS的独立预后预测因素，无CRS的患者的PFS显著优于15年以上CRS病史组(p=0.001)。临床不应忽视ENKTL患者鼻腔慢性炎症的存在。临床上最好尽快治疗CRS，以减少UAT-ENKTL发生或进展的可能性。

张明智

教授，博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤大内科主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
河南省医师协会肿瘤分会会长
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任
河南省科技厅杰出人才
承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项，发表学术论文183篇（SCI文章86篇）,获省级科技奖6项。

研究目的

ENKTL在亚洲人和南美人中较西方人群多见。eb病毒(EBV)感染在ENKTL的发病和进展中起重要作用。大多数ENKTL病例发生在上呼吸消化道(UAT)；通常出现在鼻腔或鼻咽，常见症状为鼻塞、鼻衄或鼻占位性病变；随着疾病进展，逐渐侵入邻近软组织和骨。UAT以外出现的其他病例具有相似的组织学特征；其常见的原发部位包括皮肤、睾丸、胃肠道等等。近年来，尽管以左旋门冬酰胺酶(L-Asp)为基础的化疗、放疗或免疫治疗带来了较好的缓解率，但由于ENKTL的高度侵袭性特征，患者的预后仍较差。

慢性鼻-鼻窦炎(Chronic rhinosinusitis，CRS)是一种常见疾病，表现为鼻和鼻窦黏膜的持续性炎症。临床上，观察到主要部位为UAT的ENKTL患者在发病前经常有CRS病史。以往的研究证明，慢性炎症与各种肿瘤的发病和进展密切相关。然而，尚无专门关注ENKTL与CRS相关性的研究。

研究方法

本研究对2008年5月至2021年3月期间在郑州大学第一附属医院河南省淋巴瘤诊疗中心诊断为ENKTL（鼻型）的214例患者进行系统回顾。

入组标准

根据WHO造血和淋巴组织肿瘤分类(14)中描述的组织学特征和免疫表型特征诊断为ENKTL（鼻型）
一组完整的临床材料、实验室、影像学和治疗数据
未伴随其他类型的恶性肿瘤。

研究结果

本研究中，患者中位年龄43岁（11～76岁），男女比例为2.29：1，85%的患者(n = 182)诊断为UAT-ENKTL。B症状89例(41.6%)。Ⅳ期50例(23.4%)。首诊时检测到EBV-DNA水平升高60例(38.0%)。107例NRI评分3～5分，168例(78.5%)诊断为UAT-ENKTL前存在CRS病史。

对于主要研究中心为UAT的ENKTL患者，根据从随访中获得的发病前CRS病史长度，将182例患者分为5组，分别命名为非CRS组、0～5岁组、5～10岁组、10～15岁组、15岁以上组。我们发现，除5组的CA分期(c2 = 21.317，p = 0.046)外，大多数临床特征之间无明显差异(p>0.05)；Spearman相关系数为0.162(p=0.029)。非UAT-ENKTL患者的CA分期无显著差异(c2 = 18.910，p =0.091)。

182例UAT-ENKTL患者均接受初始治疗包括单纯化疗(n = 76)、单纯放疗(n = 12)以及放、化疗联合(n = 94)。总有效率(ORR)为76.9%，完全缓解(CR)102例(56.0%)，部分缓解(PR)38例(20.9%)。疾病控制率(DCR)为82.4%，疾病稳定(SD)为5.5%(n = 10)。非CRS组、0-5年组、5～10年组、10～15年组和15年以上组之间的初始治疗缓解率无明显统计学差异。

生存结局和预后

所有患者随访至2022年1月1日，中位随访时间28.5个月。3年和5年PFS分别为66.0%和51.1%，3年和5年OS分别为85.1%和73.4%。非CRS和CRS组UAT-NKTCL患者的5年PFS分别为65.3%和47.9%(c2 = 21.317，p = 0.046)，

两组之间的OS没有显著差异(c2 = 0.025，p = 0.874)，根据CRS病史长度，UAT-ENKTL患者组之间的PFS有显著差异(p = 0.001；p < 0.001)。此外，具有非CRS组的UAT-ENKTL患者的PFS优于15年以上CRS病史组，具有显著差异(p = 0.001)。EBV-DNA正常组的OS显著高于EBVDNA升高组(c2 = 5.244，p = 0.022)。然而，两组之间的PFS无生存差异(p = 0.169)。

通过10倍交叉法验证的多变量生存分析表明，CA分期(HR = 1.920；95%CI，1.132-3.258，p = 0.004)和CRS病史(p = 0.004)是PFS的独立预后预测因素。NRI评分是OS的独立预后预测因素（HR = 4.060；95%CI，1.821～9.050,p = 0.001）（图1）。

图1 UAT-ENKTL患者的Kaplan–Meier生存曲线。共182例UAT-ENKTL患者的总生存期(A)和无进展生存期(B)。

研究讨论

本研究首次系统分析了CRS与UATENKTL的关系，发现CRS的病程与UAT-ENKTL患者的CA分期相关。CRS病史作为PFS的独立预后预测因素；无CRS的UAT-ENKTL患者的PFS显著优于有15年以上CRS病史的患者，但对UAT-ENKTL患者的近期疗效和OS无显著影响。

在这项研究中，我们还发现不同CRS病史组之间的初始治疗结果没有显著差异，这表明CRS不影响患者对治疗的反应，这也可能是CRS不影响患者OS的原因。此外，这可能与个体差异和本研究的潜在局限性有关。首先，本研究是一项样本量较小的单中心研究。其次，患者在提供CRS病史时存在一定的主观性和记忆偏倚。因此，有必要进行大样本、多中心研究，增加更全面的预后因素，以进一步验证CRS与ENKTL的相关性。

慢性炎症在肿瘤的发生、发展中起重要作用。慢性炎症通过基因突变或表观遗传机制驱动细胞转化和肿瘤起始，通过建立肿瘤微环境(TME)促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡、侵袭和转移。此外，通过建立免疫抑制机制可以阻止对肿瘤的有效免疫反应。

本结果表明CRS的存在在一定程度上影响了UAT-ENKTL患者的临床特征和预后，CRS可能是促进ENKTL发生和进展的重要因素之一。虽然没有足够的体内外直接证据证明两者之间的相关性，大量间接证据证明，CRS可以通过直接释放炎症介质或通过改变炎症稳态和生物体与共生菌群的微妙平衡间接产生全身效应，促进ENKTL的形成和进展。

首先，在UAT-ENKTL中，CRS改变了组织稳态和遗传稳定性的局部控制，诱导DNA损伤和基因组不稳定。在炎症组织中，组织损伤、修复和细胞增殖增加了有丝分裂期间突变或染色体易位的可能性。ENKTL分期中Tp53突变与miRNA-155过表达的差异提示这可能是CRS与CA分期相关的原因之一。
其次，除遗传不稳定性外，T/NK细胞的异常增殖是ENKTL的另一个关键过程。CRS促进肿瘤的增殖和抗凋亡。长期刺激和释放大量炎症因子可激活核因子-kB(NF-kB)和转录信号活化因子3(STAT3)。此外，NF-kB和STAT3都会干扰p53的合成，减弱p53介导的基因组监视(25)。NF-kB和JAK-STAT3信号通路的异常激活已被证实在ENKTL中很常见。因此，我们认为CRS与ENKTL之间也存在正反馈效应，炎症效应的放大不仅促进ENKTL的发生而且促进ENKTL由局限向进展阶段的转变。正反馈效应的积累可能是CRS病史长度与ENKTL分期相关的另一个原因。
第三，ENKTL的进展是一个多阶段的过程，肿瘤细胞的局部浸润和远处转移至关重要。炎症微环境中生成的大量炎症因子促进了TME的建立，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME中最常见的免疫细胞。TAMs还诱导血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MMPs)的产生，是血管生成、组织破坏、肿瘤侵袭和转移的必要条件。本研究认为长期炎症刺激使鼻腔局部TAMs含量增加，促进VEGF和MMPs的表达，从而增强ENKTL的侵袭能力，促进其对周围组织的侵袭和远处转移，这可能是CRS影响ENKTL患者PFS的重要原因。
第四，ENKTL的启动和进展依赖于正常免疫反应的抑制。诱导PD-L1表达帮助肿瘤细胞逃避免疫监视可能是CRS促进ENKTL进展的机制之一。
最后，eb病毒(EBV)在人群中的感染率高达90%。感染后EBV可在B细胞中休眠，直至被重新激活，具有较强的促进淋巴细胞生长转化的能力，也被认为是ENKTL的重要致病因素。在本研究中，214例ENKTL患者中有60例(28.0%)血浆EBV-DNA载量升高，几乎所有患者EBV编码的RNA(EBER)表达均为阳性。CRS的存在引起免疫功能紊乱，并可能导致EBV的再激活，从而促进ENKTL的发生，促进其进展。CRS可能和EBV直接或间接相关，相互促进，诱导ENKTL的发生和进展。

ENKTL是许多因素相互作用的结果，其中CRS病程也起重要作用。未来需要更多的实验和临床证据来明确ENKTL与CRS的关系。

参考文献

Lei T, Chang Y, Zhang L, Zhang M. The Effect of Chronic Rhinosinusitis on the Staging and Prognosis of Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Single-Center Retrospective Analysis. Front Oncol. 2022;12:878559. Published 2022 Apr 5. doi:10.3389/fonc.2022.878559

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna