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【JCO】首发研究：口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂Iadademstat，治疗RR AML

2020年10月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种以髓系分化阻滞为特征的血液系统恶性肿瘤。表观遗传功能障碍在AML的病理发生中起着关键作用，可以从转录因子和表观遗传调控因子的反复突变中得到证明。在造血过程中发挥双重作用的赖氨酸特异性去甲基化酶1 (lysinspecific demethylase 1, LSD1)，是正常造血过程中增殖和终末分化所必需的。临床前研究表明，LSD1在AML的某些分子亚型中，特别是MLL易位的AML中，会维持分化的阻滞。近日，在Journal of Clinical OncologyJ 杂志上，首次公布了LSD1抑制剂Iadademstat在R/R AML患者中的应用，此项研究评估了该药物的安全性、药代动力学等研究及初步的临床疗效，详情如下。

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研究目的

Iadademstat是一种新型的、高效的、选择性的LSD1（KDM1A）抑制剂，在临床前的研究中显示出了体外和体内抗白血病的活性。该研究旨在确定Iadademstat单药治疗复发/难治急性（R/R）AML患者中的安全性和耐受性，并明确该药物治疗R/R AML患者的药代动力学（PK）、药效学（PD）和疗效性。

研究方法

该项Ⅰ期、非随机、开放性、剂量递增（DE）和扩展队列（EC）临床研究，纳入了R/R AML患者，并评估了口服LSD1抑制剂的安全性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步的抗白血病活性。

年龄≥16岁、不适合标准治疗的R/R AML患者（不包括APL）入组，美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤2分，且没有不稳定或不可控的严重并发症。在首次用药前，患者应停止治疗至少14d，但在首次用药前12h，及用药后第5d，羟脲被允许使用。选择MLL重排AML或急性红母细胞白血病患者进行EC。

患者用药起始剂量根据临床前毒理学研究设定，1~8队列用药剂量递增，分别为5、15、30、45、60、80、140和220μg/m²。治疗以28天为1疗程，患者在服药前2小时应禁食。根据上述方案对患者进行治疗，直至出现疾病进展、死亡及严重的不良反应（AEs）。

研究结果

2014年2月至2015年4月，27例R/R AML患者被纳入DE队列。2015年9月至2016年5月，14例患者参与EC 队列（140 μg/m² /d），该剂量以临床前数据为指导，仅限于MLL基因重排或急性红母细胞白血病患者。患者中位年龄为67岁；36例该核型的患者中，15例（42%）表现出不良的细胞遗传学风险，41例患者中，存在7例（17%）患者出现第二次或第三次复发。入组患者从最初诊断到纳入研究的平均时间为9.8个月。

表1 患者基线特征

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最常见的非血液学AEs为感染、胃肠道症状、出血性表现、虚弱、肌肉骨骼疼痛、粘膜炎、水肿、皮疹和厌食症。发生的3~4级不良反应为99起，严重AEs为66起。严重的AEs包括中性粒细胞减少性发热或不明原因发热（n=4）、蜂窝组织炎（n=1）、肺炎或呼吸道感染（n=2）、血小板减少（n=1）、衰弱（n=1）和分化综合征（n=2）。在发生的5级严重的AEs中，3例被认为可能与Iadademstat治疗相关，一例EC队列患者死于分化综合征引起的并发症，被认为肯定与Iadademstat治疗相关。

从队列Ⅶ（140μg/m² /d）的结果来看，虽然在用药后的d1~d5血浆中积累了Iadademstat，但在诱导治疗后24h内达到了最大的生物标志物水平。并且，得到了强有力的造血靶点参与的证据。安全监测委员会将最大耐受剂量确定为220μg/m²/d，EC剂量确定为140μg/m²/d。

在5、15μg/m² /d组中，血药浓度过低，无法测量。在较高的剂量浓度下（>80μg/m² /d），血药浓度以线性递增，并有过度暴露的趋势。Iadademstat的分布体积约为身体水分的200倍，半衰期为40~100小时。正如临床前数据所预期的，PD的生物标志物在DE队列的反应不均匀。然而，生物标志物在个别患者中显示出时间和剂量依赖的反应特征。

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图1 Iadademstat的药代动力学（PK）和药效学（PD）评估

生物标志物的反应与骨髓和/或外周血的母细胞形态分化相关。在2例出现分化综合征的患者中观察到VCAN和S100A12的快速和有效地诱导。3例红白血病患者中，经选择给药前和治疗后RNA测序证实，PROCR上调，红细胞生物标志物GYPA、GYPB、HBA1和HBB下调。这些替代生物标志物数据表明，Iadademstat在白血病细胞中的靶向作用，并支持它们作为监测LSD1抑制反应的有效工具。

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图2 Iadademstat 对治疗的形态学反应

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图3 Iadademstat 治疗的分子水平反应

PK数据显示了药物血浆暴露的剂量依赖性增加，而PD数据证实了分化生物标志物随时间和暴露依赖性的诱导趋势。另外，在MLL易位的患者中，也观察到血液和骨髓细胞比例的降低，以及细胞分化的诱导。并且，在DE 队列中，观察到1例完全缓解和不完全计数恢复的患者。

研究结果显示，Iadademstat耐受性及安全性良好。药物相关的AEs，如疲劳、阅读障碍、腹泻和厌食症，可以在标准的支持治疗管理中得到很好的控制。结合临床前研究的结果，LSD1抑制剂的治疗有望达到预期的靶向效果。

研究结论

总之，Iadademstat是一种耐受性良好的药物，具有良好的安全性，没有明显的非血液学毒性，并且存在有临床疗效的潜力。其他LSD1抑制剂正在癌症疗效的早期评估中，包括INCB059872、bomedemstat (IMG-7289)和CC-90011。在白血病的环境中，临床前数据表明Iadademstat或其他LSD1抑制剂的活性可能通过联合使用全反式维甲酸、阿扎胞苷、雷帕霉素、BCL-2和DOT1L抑制剂等进一步增强。另外，Iadademstat联合阿扎胞苷的Ⅱ期临床研究正在进行中（EudraCT No.: 2018-000482-36）。

参考文献

Salamero Olga,Montesinos Pau,Willekens Christophe et al. First-in-Human Phase I Study of Iadademstat (ORY-1001): A First-in-Class Lysine-Specific Histone Demethylase 1A Inhibitor, in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol, 2020, DOI https://doi.org/10.1200/JCO.19. 03250

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编