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【CANCER CELL】结直肠癌与肝转移之间的免疫表型探索，或为免疫治疗策略开辟途径

2022年04月25日

编译：Pearl

来源：肿瘤资讯

肝转移是结直肠癌死亡的主要原因，其肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制表型，然而目前尚未明确癌细胞和宿主组织如何差异性地影响TME内的免疫成分。

近期发表于国际期刊CANCER CELL上的一项研究，分析了结直肠癌（CRC）肝转移（CRLM）和原发性肝细胞癌（HCC）/CRC的免疫表型，并解开了癌细胞和宿主器官协调免疫细胞表型之谜，以期为TME的形成和治疗控制提供见解。【肿瘤资讯】详细速递，与您共享！

研究背景

TME的各种免疫细胞类型可影响癌细胞进展和转移。证据表明，不同癌症类型的TME差异可能由微环境（局部组织微环境）和恶性肿瘤（癌细胞特性）共同引起，对不同免疫组分的影响不同。在此，本研究对51例初治CRLM和原发性HCC/CRC患者的201个临床样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，以解开形成TME的因素。通过比较不同组织中的CD45+细胞，描述了这些不同组织中免疫区室的全面情况。通过系统地将Liv.Mets中的单个细胞与其他组织对齐，定义了三种免疫细胞群模式：M-、N-和C-型。通过分析桥接原发性和转移性肿瘤的免疫表型，证明了TME、癌症类型和宿主器官的复杂相互作用，从而有助于理解肿瘤特异性背景和确定促转移成分。

研究结果

CRLM、HCC和CRC的数据收集和独特的免疫特征

对于CRLM，本研究生成了从101个匹配样本中分选的CD45+细胞的scRNA-seq数据，获得了323444和5004个单细胞的高质量转录组，共确定了78个免疫细胞亚群。研究发现，CD4_Treg-CTLA4、CD8_Tex-LAYN和Mph-C1QC是与宿主组织是肿瘤抑或正常组织相关的前三个簇（p<0.001），且在HCC和CRC肿瘤中的浸润均高于相应的邻近部位。这表明这些细胞可能受到恶性肿瘤状态的影响。此外，CD8-MKI67、CD4_Treg-IL10和Mph-SPP1也受到肿瘤的影响（p<0.01）。而HCC和CRC之间的直接比较显示，恶性肿瘤和器官微环境可能共同塑造免疫浸润。

图1. 利用表型比对解析癌细胞和宿主器官对TME的影响

用表型比对解析癌细胞和宿主器官对TME的影响

肥大细胞属于M型类别，因为其表型主要与恶性肿瘤相关；Liv. Mets中的NKT和NK细胞与邻近肝脏的免疫微环境密切相关，被称为N型。同样，DCs与γδT细胞被鉴定为N型。此外，Liv. Mets中的单核细胞和巨噬细胞与原发性结直肠肿瘤（Pri.CT）和邻近肝脏（Adj.Liv）都表现出显著的联系，与巨噬细胞的多种起源一致。表型由多种因素定义的细胞类型被描述为“组合相关”（因此称为“C型”）。每个主要细胞室中的子集表现出不同的模式。

图2. 以PhenoAligner为特征的主要细胞区室的M、N和C型

CD8+Texs与恶性肿瘤相关，具有T细胞受体（TCR）依赖性

Liv. Mets中CD8+T细胞为N型，但在所有CD8+T簇中，c11和c13两个Tex簇被确定为M型。这些Tex簇在两个肿瘤部位也表现出富集，Texs表现出恶性肿瘤排他性，并含有可能识别肿瘤抗原的TCR。此外，效应记忆T细胞（Tems）表现出高度可塑性和中间性质，Tems的这种中间转变可能是CD8+T细胞肿瘤浸润过程中的重要桥接步骤，并可为先前提出的癌症免疫周期增加新的见解。

结直肠恶性肿瘤和肝脏微环境对CD4+T细胞亚群的影响不同

对于CD4+T细胞，在簇水平上，Texs、辅助性T细胞（Th）1样、Th17、Treg-IL10和TregCTLA4为M型，根据TCR信息将Texs、Th1样和Treg-CTLA4进一步归类为抗原依赖性簇。研究者的理由是，外周血中克隆扩增的TregFOXP3可以迁移到两个肿瘤部位，并在局部被激活。相比之下，CD8+T细胞浸润到肿瘤中的过程似乎更为复杂。

SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是Liv.Mets的罪魁祸首

C1QC+TAMs可能促进促炎和抗肿瘤活性，而SPP1+TAMs主要存在于Pri.CT 和Liv.Mets中，并表现出最高的促血管生成潜能，这可能有益于CRC细胞的转移。该发现将可能刺激未来的工作最终解码不同肿瘤类型中如何形成不同的TME特性。

促炎DC3s在CRLM中由癌细胞表型形成

cDC2s的异质性是典型的，DC3s和cDC2-TIMP1两个肿瘤富集群体分别在原发性和转移性肿瘤中表现出更多的“抗炎”基因。虽然先前的研究已经在外周血、脾脏和扁桃体中观察到DC3s，但本研究证明了其在CRLM中的存在，且该人群及三个肿瘤相关巨噬细胞（TAM）集群被表征为M型。另，DC3s是进一步临床研究的一个有趣的DC亚群。

结论

本研究重点是使用转录组比对方法解析免疫细胞表型的促成因素，该方法提供“表型相似性”，但不一定是这些细胞的起源。本研究详细了解原发和转移肿瘤的免疫成分对于建立不同肿瘤类型之间的桥梁及其与特定器官不同免疫特征的相互作用，并将为开发针对特定TME成分的定制免疫治疗策略开辟途径。

参考文献

Liu Y, Zhang Q, Xing B, et al. Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis. Cancer Cell. 2022;40(4):424-437.e5. doi:10.1016/j.ccell.2022.02.013

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree