近几年，非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点的治疗迎来重大突破，新药层出不穷。2022年欧洲肺癌大会（ELCC）和2022美国癌症研究协会（AACR）会议相继于3月底4月初隆重召开，让我们跟随吴一龙教授，一起来盘点NSCLC罕见靶点的重要进展和未来趋势！
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
专家点评
在刚过去的半个月里，肺癌领域接连迎来了ELCC与AACR，两个国际大会各有侧重，精彩纷呈。从两场大会公布的NSCLC相关临床数据来看，免疫相关的研究依然是最大热点，但我们也持续关注NSCLC罕见靶点相关的研究进展。靶点众多，在学习这些进展之余也带给我们一些思考。
热门靶点KRASG12C突变在中国NSCLC患者中发生率不高，也算是一种罕见突变。KRAS成为本次AACR的热点之一，新药层出不穷。
Sotorasib在本次AACR上公布了长期随访数据，2年OS率达32.5%，在不同PD-L1表达水平的患者中均观察到长期临床获益，包括可能从免疫治疗中获益较少的PD-L1低表达和STK11共突变。由于大多数入组患者前序接受过免疫和含铂化疗，近33%的2年OS率令人欣喜。这也是目前为止KRASG12C靶向药物最长的随访数据。作为刚打破“不可成药”魔咒的KRASG12C不可逆共价抑制剂而言，数据相当有限，已公布数据也以单臂研究为主，Sotorasib的OS数据无疑给了临床更多信心。我们也可以看到，Sotorasib以外，其他同类药物紧追其后：诺华的JDQ443，国内益方的D-1533此次公布了I期数据；再鼎和Mirati公司共同开发的Adagrasib已经提交了FDA申请，预计今年年底即将获批。这些进展让我们对未来充满了期待。
新药为临床带来更多选择的同时，也需要我们更关注临床实际问题。ELCC上报道了在免疫治疗后序贯Sotorasib引起肝毒性增多的数据。KRASG12C目前的一线治疗仍以免疫为主，未来临床必将面临不同线数的使用问题如免疫联合靶向，免疫序贯靶向或优势人群中靶向单药等一系列的问题。这些安全性的初步信号虽仍需进一步验证，但依然能为后续临床开发和应用提供有价值的参考。
已有药物的靶点如ROS1，MET等，临床的探索没有停止。
ELCC和AACR均报道了MET抑制剂在14号外显子跳跃突变人群中的数据，包括新药SCC244，国内已获批药物赛沃替尼的长期生存数据，FDA获批的Capmatinib，Tepotinib的更新数据。新药Unecritinib公布了用于TKI初治的ROS1融合阳性NSCLC的关键性数据，恩曲替尼报告了治疗ROS1融合和NTRK融合亚州人群的数据。随着数据不断公布，可以看到不同药物疗效数据差别并不大，虽然这些研究均以单臂研究上市，无法进行直接比较。因此，这些药物在给临床治疗带来更多选择的同时，也给临床医生提出来更多挑战：临床该如何进行药物选择；每种药物是否有更适合的患者亚群；新药的耐药机制是什么；排兵布阵如何做；药物联合能否进一步提高临床疗效...问题很多，但现实很骨感。虽然中国的肺癌患者很多，但罕见靶点发生率低，且分散在各地，给临床进一步探索带来极大的挑战。如何能集中患者，高效开展临床研究以解决临床问题，也是临床研究者需要思考的问题。
此外MET扩增也一直是我们关注的靶点。虽然原发MET扩增比例不高，但随着三代EGFR TKI的普及，MET扩增作为主要的耐药机制之一受到临床普遍的关注。AACR报道了Tepotinib联合吉非替尼治疗MET扩增的EGFR突变NSCLC的INSIGHT研究最终分析。同时我们也注意到不少三代EGFR TKI联合MET抑制剂的研究已经开始，AACR还公布靶向MET的ADC药物REGN5093-M114和EGFR/cMET/cMET的三特异性抗体，这些新机制药物也是非常值得关注的方向。
检测依然是当前NSCLC罕见突变诊疗的核心问题之一
罕见靶点如ROS1、RET，HER2、BRAF等，虽然发生率很低，但加一起约能覆盖15% NSCLC人群。近几年靶向治疗进展迅速，针对这些靶点的药物相继问世如NTRK抑制剂，EGFR 20号外显子插入均有突破。如此众多的罕见突变，临床检测比例如何？各中心的检测策略如何？此外不同罕见靶点变异形式多样，如EGFR 20外显子插入的异质性强，常用的NGS平台是DNA-seq，对于融合变异有漏检的可能性等等，如何测得全、测得准？药物进展如此之快，临床和病理科也应充分合作，让精准检测跟上药物的步伐。每一个小群体都不应被放弃，如何通过精准检测找准罕见突变患者，延长患者生存是我们为之努力的方向。
以下是吴一龙教授推荐的2022 ELCC & AACR部分罕见靶点的相关进展，以飨同仁！
KRASG12C突变
【2022AACR】CT008：Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变NSCLC经治患者的长期结局：CodeBreaK100的2年分析
CodeBreaK100的2年长期随访结果显示：Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变NSCLC经治患者的客观缓解率（ORR）为41%； 中位总生存期（mOS）为12.5个月，2年OS率为32.5%；亚组分析结果显示：在不同PD-L1表达水平的患者中，均可见长期临床获益，包括PD-L1低表达和STK11共突变人群；21%的患者出现3或4级治疗相关不良事件（TRAEs），无致命性TRAEs发生，长期不良反应良好，迟发性TRAEs总体温和且可管理。
【2022AACR】CT033：JDQ443在晚期KRASG12C突变实体瘤患者中的Ib/II期剂量递增研究
JDQ443（诺华）Ib/II期研究入组患者为既往接受过标准治疗，ECOG PS 0-1，KRASG12C突变晚期成人实体瘤患者。共39例患者接受连续4个剂量的治疗，中位暴露时间为9.1周，数据分析时大多数患者（61.5%）仍在接受治疗。25例 (64.1%) 患者发生TRAE。大多数TRAE为1-2级，4例（10.3%）患者发生3级TRAE，无4-5级TRAE发生。未达到MTD，II期推荐剂量为200 mg BID。2021年12月13日截止时，在20例NSCLC患者中， 研究者评估的ORR（在不同剂量水平和推荐剂量水平）为 45.0% (9/20)，在200mg BID剂量水平，确认的ORR达到57%。
【2022ELCC】37P：在KRASG12C突变肺癌中，Sotorasib诱导的肝毒性和非肝毒性与抗PD-(L)1 治疗序贯Sotorasib有关
抗PD(L)1 治疗序贯Sotorasib可能与≥3级肝和非肝毒性增多相关。纳入的102例患者中，48（45.1%）患者接受Sotorasib治疗前的最后一次治疗为抗PD(L)1 治疗（IO-序贯组），剩下的54例患者中，83.3%接受一种抗PD(L)1 治疗（非IO-序贯组）。IO-序贯组和非IO-序贯组中分别由23.5%和6.86%的患者出现至少一例3级sotorasib相关不良事件（AEs，P＜0.05）。sotorasib相关AEs过多主要是由≥3级sotorasib相关肝炎导致。IO-序贯组45例患者出现≥3级sotorasib相关AEs，31例为肝毒性。
【2022AACR】CT505：D-1533Ⅰ期研究：评估在KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性
D-1533（益方生物）Ⅰ期研究共纳入59例NSCLC患者，确定的2期推荐剂量(RP2D)为600mg，每天2次（BID）。在扩展队列接受RP2D的32例患者中，13例患者达到部分缓解（PR），14例患者达到疾病稳定（SD），ORR为40.6%；耐受性良好，最常见的TRAE与肝功能相关如AST升高（30.5%），ALT升高（28.8%）等，无DLTs发生。
MET变异
SCC244（海和）II期GLORY单臂研究首次亮相，SCC244在治疗间充质上皮转化（MET）外显子14（METex14）跳跃突变NSCLC患者中的初步结果显示：在69例确认为METex14跳跃突变NSCLC患者中，BIRC评估的总人群ORR为60.9%，既往接受过1-2线系统治疗患者和初治患者的ORR分别为66.7%和51.9%。中位无进展生存期（mPFS）为7.6个月。在10例脑转移患者中有8例观察到PR。5例被选为靶向病灶的脑转移患者经研究者评估获得颅内缓解，颅内肿瘤缩小的中位数为57%（范围：34%-71%）。SCC244显示出较高且稳定的疗效，颅内抗肿瘤活性也较好。安全性良好，不良事件可控。
【2022ELCC】2MO：赛沃替尼在METex14跳跃突变NSCLC患者中的最终OS结局与亚组分析
中位随访28.4个月，全分析集（FAS）的mOS为12.5个月；12例经治和13例初治肺肉瘤样癌（PSC）患者的mOS分别为19.4个月和10.9个月；PSC与其他NSCLC患者的mOS分别为10.6个月与 17.3个月；脑转移患者的mOS为17.7个月；且具有可接受的安全性。
【2022ELCC】26P：Capmatinib治疗未经治MET外显子14突变(METex14)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：来自GEOMETRY MONO-1研究的最新结果
GEOMETRY mono-1研究中队列7纳入未经治的METex14跳跃突变患者（N=32），更新数据显示ORR为68.8%(1例达到CR，21例达到PR)，与既往报道的未经治METex14跳突NSCLC患者（队列5b）的ORR相似（67.9%）。队列5和7合并（N=60）分析显示，大多数患者（65.9%）在2个月内早期缓解，mPFS为12.5（8.3-18）个月，队列7的mOS未成熟。
【2022AACR】CT536：Tepotinib 在METex14跳跃突变NSCLC 患者中的疗效和安全性
VISION研究共分析了275例患者，结果显示：在初治患者（n=137）中，ORR为54%，mDOR为32.7个月，mPFS为10.4个月，mOS为17.6个月。在经治患者（n=138）中，ORR为44.2%，mDOR为11.1个月，mPFS为11个月，mOS 为19.9个月。安全性方面，14.1%的患者因TRAE而中断治疗，Tepotinib具有良好的耐受性。
【2022ELCC】25P：Tepotinib用于METex14跳跃突变的亚洲晚期NSCLC患者
VISION研究纳入106例亚洲患者，截至2021年2月1日，79例患者进行了≥3个月的随访并评估了疗效，ORR为54.4%，mPFS为12.1个月，mOS为20.4个月, 最常见的不良事件是外周水肿、肌酐升高和腹泻；29.5%的患者出现≥3级TRAE。29.5%的患者因TRAE减量，43.2% 的患者中断治疗，14.8%的患者永久停药。
【2022AACR】CT538：Tepotinib联合吉非替尼治疗MET扩增的EGFR突变NSCLC患者：INSIGHT最终分析
纳入了55例患者，ECOG PS为0-1，EGFR突变（T790M阴性），既往接受1或2代EGFR-TKI后耐药的MET扩增和/或MET过表达（IHC 2+或3+）晚期/转移性NSCLC患者，主要研究终点为研究者评估的PFS。与化疗组相比，在METamp患者中，tepotinib联合吉非替尼组mPFS显著延长，为16.6个月，化疗组仅4.2个月。mOS为37.3个月 vs 13.1个月，ORR为66.7%高于化疗组的42.9%，58.3%的患者出现≥3级TRAE。
ROS1融合/NTRK融合
【2022ELCC】8MO：Unecritinib（TQ-B3101）一线单药治疗ROS1阳性NSCLC患者的疗效与安全性
纳入了111例既往接受不超过两种化疗方案、ECOG PS为0-1的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者，主要终点为IRC评估的ORR。结果显示ORR达78.4%，mPFS为15.6个月，mOS尚未达到；安全性方面，≥3级TRAE为45.1%，最常见不良反应为肝毒性（AST升高为73.9%，ALT升高为72.1%）和血液学毒性，TRAE导致剂量中断比例为35.1%，停药比例为16.2%。
【2022ELCC】111P：Entrectinib 在中国（中国大陆、香港、台湾）局部晚期/转移性 ROS1 融合阳性（fp）NSCLC 和 NTRK-fp 实体瘤的患者中的应用
研究纳入54例ROS1-fp NSCLC患者和32例NTRK-fp实体瘤患者，主要结果显示：中位随访28.5个月，38例ROS1-fp NSCLC 患者的ORR为63.2%，基线有/无脑转移患者ORR为58.3%/65.4%, ROS1-fp NSCLC患者中，mPFS为17.7个月，OS数据不成熟。中位随访10.6个月，21例NTRK-fp实体瘤患者的ORR为81.0%，基线时有/无研究者评估的CNS转移NTRK-fp实体瘤患者中，总体ORR为100%/76.5%，NTRK-fp实体瘤患者中，中位PFS和OS不成熟。
【2022AACR】CT545：NTRK 基因融合的变异性似乎不会影响对拉罗替尼的缓解
在80例TRK融合肿瘤患者中，我们检测到20种不同的NTRK基因融合，其中55%仅发生在 1 例患者中。有36种不同的融合变体。尽管融合结构存在差异，但拉罗替尼同样有效。
EGFR 20号外显子插入
【2022ELCC】20P：Amivantamab治疗表皮生长因子(EGFR)外显子20插入(ex20ins) 突变NSCLC后颅内进展的风险和管理
该项研究探索性分析了CHRYSALIS研究中晚期(ex20ins)NSCLC患者中Amivantamab治疗的进展模式。中位随访12.5个月后，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），72/114例患者（63%）经研究者评估为疾病进展；首个疾病进展部位中，13/114例患者（11%）以颅内病灶为寡进展；4/114例患者（4%）在颅内和颅外均有进展；仅颅内疾病进展的13例患者中，6例进行了颅内进展管理，接受了SRS治疗同时继续Amivantamab用药，是可行且易耐受的。
【2022AACR】CT198：晚期实体恶性肿瘤患者皮下注射Amivantamab：PALOMA研究的初步安全性和药代动力学结果
PALOMA 研究的初步安全性和药代动力学结果显示，大多数AEs为1-2级，因TRAEs减量的患者为9.1%；无患者因TRAEs停药，输液相关反应发生率为18.2%且为低级别。首次给药全剂量可耐受。皮下给药生物利用度初步估计为65%；与静脉注射相比，皮下注射可减少递送时间，不需要分次给药，并降低IRR发生率和严重程度。
排版编辑：肿瘤资讯-张欣明
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