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2015ECC——肺癌治疗新进展

2015年10月04日

1.非V600E激活BRAF的肺癌突变谱

对3300名肺癌患者筛查中，发现有154名（4.6%）的患者BRAF基因有改变。在肺腺癌的2179名患者中，有6.1%的患者有BRAF基因突变，这其中包括最常见的V600（2.5%），其次为G469突变（0.8%），D594突变（0.6%）；NSCLC-NOS的535名患者中，最常见的为G469突变1.3%；鳞癌的385名患者BRAF突变比较少，0.3%的患者有G469和D594突变；值得注意的是，筛查的201名小细胞癌患者未发现有BRAF突变。

2.多基因检测NSCLC基因突变与临床结局相关性——ETOP研究的结果

ETOP研究通过Multiple Mutation Testing检测多个瘤种的13个基因突变，该研究中肺癌相关的基因包括：KRAS、EGFR、ERBB2、BRAF、PIK3CA、AKT1和MET，其中MET基因的突变性非常多样，并没有明确的临床相关性。首先，肺癌中最常见的基因突变为KRAS，在肺癌总人群中出现频率为23.1%，其次是MET 6.8%，EGFR 5.2%，和PIK3CA 4.6%。在肺腺癌中，KRAS突变率为38%，其次是9.3%的EGFR突变，非鳞癌与之不同之处在于，KRAS突变率仅为6.2%，PIK3CA则升高至6.4%。在基因突变与预后相关性研究中，EGRF、PIK3CA、KRAS和MET突变与无复发生存率、及总生存率均无显著相关性。

3.替莫唑胺并未提高肺癌脑转移患者的全脑放疗有效性

这是一个欧洲的多中心2期临床随机临床研究，入组患者为细胞/组织学确认的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，ECOG评分2分以下，不适于局部治疗（如手术）患者。结果：该研究于2010年至2014年一共入组103名患者，51名患者接受了全脑放疗（WBRT），52名患者在WBRT同时接受了替莫唑胺的治疗；患者特征：平均年龄60岁，66名男性37名女性；病理特征：腺癌59.2%，鳞癌26.2%；全脑放疗联合替莫唑胺患者和单接受WBRT患者的平均无进展生存期PFS分为为3m和4m，中位总生存期OS在联合治疗组为4m而在WBRT放疗组为9m。在全脑放疗同时服用替莫唑胺并未提高患者的PFS和OS。

4.CheckMate 057研究：Nivolumab相比于多西他赛在进展期非鳞癌（Non-SQ）非小细胞肺癌（NSCLC）中效用的亚组分析

CheckMate057是一个临床3期随机研究，头对头比较了Nivolumab和多西他赛在已经接受过治疗的进展期非鳞癌非小细胞癌患者的差别。研究一共纳入了582名符合条件的患者，随机给予3mg/kg Q2w的Nivolumab或者75mg/m2 Q3w的多西他赛，研究的主要终点为总生存期OS。在今年4月，该研究被独立数据分析委员会（DMC）评估过后认为该研究已经达到主要终点OS，Nivolumab组和多西他赛组mOS分别为12.2m和9.4m，总反应率分别为19%和12%（p=0.0246），故研究提前终止。本次ECC2015会议上报道了该研究的进一步分析结果：18个月的随访结果表明，Nivolumab的优势持续体现，相比于多西他赛，Nivolumab能够降低28%的死亡率（p=0.0009，HR=0.72）。

5.CheckMate017研究：Nivolumab相比于多西他赛在进展期鳞癌患者的进一步分析

进展期肺鳞癌患者在一线治疗失败后可选择的治疗十分有限。CheckMate017是一个开发标签、国际、随机临床3期随机研究，比较了PD-1抑制剂Nivolumab在肺鳞癌患者中和目前标准方案多西他赛的差异。该研究随机分配符合条件的患者至Nivolumab组（3mg/kg Q2W）或者多西他赛（75mg/m2 Q3W），主要终点是总生存期OS。结果：（1）一共入组了272名患者，Nivolumab组和多西他赛组的mOS分别为9.2m和6.0m，HR=0.62，P=0.0004。见下图。（2）该次大会上报道了患者用药期间的总体健康状态（generalhealth status）参数EQ-5D，在Nivolumab用药组相比于多西他赛组，EQ-5D参数较高，这说明在Nivolumab治疗期间，患者的总体健康状态有提升或为稳定状态，而多西他赛治疗组，则患者的总体健康状态为稳定或有下降。

6.KEYNOTE-001研究结果：Pembrolizumab（MK-3475）在进展期NSCLC患者中的安全性和有效性研究

KEYNOTE-001是一个研究PD-1抑制剂Pembrolizumab在进展期NSCLC患者中效用的1期临床研究，也试图根据患者的PD-1/PD-L1状态寻找最大获益人群。实验设计：不限组织病理类型的NSCLC患者449名，给予患者2mg/kg Q3W（55名，PD-1阳性肿瘤）、10mg/kg Q3W（71名，PD-L1状态不限38名，PD-L1阳性33名），或者10mg/kg Q2W剂量（43名，PD-L1阴性）的Pembrolizumab，另外有280名PD-L1阳性患者按照3：2比例随机分配进入Pembrolizumab 10kg/kgQ3W和10kg/mg Q2W组，见下图。PD-L1检测方法：入组时通过Merck22C3抗体检测，分析效用时使用Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒。结果：10mg/kg剂量用药时，患者的OS为11.3m，其中TPS≥50%患者的mOS为15.5m，TPS 1-49%的mOS为7.8m，TPS≤1%的mOS为8.6m。

7.小细胞肺癌（SCLC）患者的新药：delta-like protein 3（DLL3）靶向的抗体共轭药物—RovalpituzumabTesirine（Rova-T）在复发耐药SCLC患者中的1期临床研究

Rova-T是一个由人源化的单克隆抗体，是一个二肽链接桥和一个活性化疗药物组成的共轭药物，是第一个靶向DLL3的共轭药物，DLL3在2/3的小细胞肺癌患者中过表达。研究一共纳入73名SCLC患者，患者年龄介于44-81岁之间，患者接受了不同剂量的Rova-T Q3W。一共有48名患者的组织可以进行进一步分析，33名为DLL3阳性患者，在表达DLL3的患者中，DLL3高表达的患者（180+评分）对Rova-T最佳反应程度为70%，中度表达患者则为11%，低表达患者的最佳反应程度为19%。在对药物有响应的肿瘤中，反应持续时间为178天。

8.T790M阳性或阴性激活EGFR突变的进展期NSCLC使用厄洛替尼和贝伐单抗治疗的BELIEF研究

有EGFR基因的del19或L858R突变的进展期NSCLC患者给予厄洛替尼治疗时，PFS可以达到9-14个月，然而EGFR突变并非一个预测疗效有十分有效的因子。之前有研究者推测，前线治疗相关的EGFR T790M突变会影响患者治疗反应和生存期。BELIEF研究联合厄洛替尼和贝伐单抗治疗在EGFR单突变和EGFR但突变联合T790M突变肿瘤中能否提高患者的生存期。研究结果：一共纳入109名患者，其中T790M突变阳性患者为37人，T790M突变阴性患者为72人，T790M+和T790M-患者的PFS分别为：16.0m和10.5m，在对治疗有响应的患者中，T790M+的平均反应期为14.7m到尚未达到，而T790M-的平均反应期为12m。这表明，厄洛替尼/贝伐单抗一线治疗在EGFR突变患者中是一个有效力的组合。