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高龄与难治，曲氟尿苷替匹嘧啶后线治疗依然疗效与安全并举

2022年04月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

曲氟尿苷替匹嘧啶是肠癌三线治疗中唯一的口服化疗药，最新版的CSCO肠癌指南中，基于DANISH研究的结果，该药与贝伐珠单抗联合也写进了三线推荐。本文分享的这2个病例，病例一高龄且合并多种基础疾病，病例二则为难治的粘液腺癌伴腹膜转移，后线应用苏远（国产首仿曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗，获得了疗效和安全性的双重获益。

病例一

结肠癌患者高龄且合并多种基础疾病，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗三线治疗疗效和耐受性兼具

病例汇报：姜玉勃教授

病例点评：顾艳宏教授、唐勇

患者基本情况

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治疗经过

手术至二线治疗

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三线治疗（2021-05-17至今）

具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗

具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶45mg bid d1~5+贝伐珠单抗400mg IV d1，q2w

疗效评价：疾病稳定（SD）

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影像学检查：三线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，与基线（2021-05-14片）相比，盆腔转移灶稳定，肝转移灶边界模糊显示不清

无进展生存期（PFS）：6.1个月

不良反应：1级消化道反应，耐受可

病例小结

患者初诊为ⅢC期乙状结肠癌，根治术后2年出现肝脏、盆腔转移，考虑到患者高龄且合并多种基础病，一、二线以单药静脉化疗氟尿嘧啶和伊立替康联合靶向治疗，PFS分别达到3.5个月和10.6个月。二线治疗进展后三线予口服化疗药曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗，目前PFS已超过半年，三线治疗仍持续有效。

专家点评

顾艳宏教授

主任医师博士生导师博士后合作导师

南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任
中国抗癌协会大肠癌青委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤青委会副主任委员
中国医师协会外科学分会MDT青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤内科专委会副秘书长
中国肿瘤驱动基因分析联盟（CAGC）执委会常委
Editorial Board Biomedicine&pharmacotherapy

顾艳宏教授：这是一个治疗非常成功的案例，患者高龄且合并多种基础疾病，无论是辅助治疗还是复发转移后的治疗都兼顾了方案的疗效和耐受性。对于肝转移灶，如果患者能够耐受，可以考虑射频消融。盆腔转移灶系统治疗后缩小不是很明显，可以请放疗科会诊，评估是否有姑息放疗的可能性。此外，如果患者经济条件允许，可考虑HER2和NTRK检测，以期为靶向治疗带来新机会。

唐勇教授

主任医师

消化内科主任，主任医师，硕士生导师
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会主任委员
新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员会常委
中国医促会消化道肿瘤多学科(MDT)分会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
CSCO胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员

唐勇教授：该患者在一、二线化疗有效的前提下，三线治疗使用了口服化疗药曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗，这是一个明智的选择。关于局部治疗，我赞同顾教授的观点，患者应用系统治疗后肝转移灶缩瘤效果较好，这种情况下可以考虑射频消融。而通常情况下，化疗+靶向对结直肠癌盆腔转移的效果欠佳，一般会建议患者手术，该患者未手术的原因是考虑到其高龄不能承受。总之这是一个治疗规范的成功案例。

病例二

结肠癌粘液腺癌伴腹膜转移，四线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗病情明显控制

病例汇报：王薇教授

病例点评：牛作兴教授、曲秀娟教授

患者基本情况

病例2图1.png

治疗经过

手术至三线治疗

病例2图2.png

四线治疗（2021-02-24至今）

具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗

疗效评价：SD

病例2图3.png

CT检查：四线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，腹盆腔积液明显减少，腹膜增厚同前相仿

末次CT随访2021年9月17日，仍SD

PFS：5个月

病例2图4.png

四线治疗后肿瘤抗原变化

病例小结

患者最初是乙状结肠癌Ⅲ期，2017年4月行根治术，术后XELOX辅助化疗，辅助化疗后第一次随访CT检查发现肝被膜下低密度结节，随访半年后证实为肝转移，2018年7月进入二线治疗，使用伊立替康+卡培他滨的XELIRI方案再联合贝伐珠单抗，期间因不能耐受而停用伊立替康。2020年9月自觉右上腹隐痛，CT评估为疾病进展，三线治疗使用瑞戈非尼，疾病控制时间不长，后出现腹盆腔少量积液，腹膜增厚，判为疾病进展。四线换用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案，患者腹痛明显减轻，CT示腹盆腔积液明显减少，肿瘤抗原一度降低，目前又开始上升，但影像学评估疾病稳定。

专家点评

牛作兴教授

主任医师，硕士研究生导师

山东省肿瘤医院内科四病区主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常务委员
中国医促会消化道肿瘤多学科分会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员
山东省抗癌协会理事会常务理事
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
山东省抗癌协会化疗分会常务委员
山东省医师协会胃肠MDT专委会副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会常务委员

牛作兴教授：该病例为粘液腺癌，这种病理类型本身对化疗不太敏感，且发生了腹膜转移，更加难治，这种情况下四线治疗采用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗，还是取得了较长的PFS。目前肿瘤标志物增高，但影像学无进展迹象，可继续维持原方案治疗。患者较为年轻，进展后如体力状态较好，可尝试三联化疗。此外，建议做大panel的基因检测，了解是否有少见靶点的突变，明确是否有针对性的靶向治疗可用。患者为MSS型，免疫联合抗血管生成的靶向治疗也可以尝试。

曲秀娟教授

主任医师教授博士研究生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
辽宁省特聘教授
CSCO 理事
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会委员
CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员
辽宁省抗癌协会生物标志物专业委员会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然5项，省科技进步一等奖2项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文70余篇

曲秀娟教授：这个病例的亮点之一是，四线曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗取得了非常不错的效果。另外，卡培他滨+贝伐珠单抗二线维持治疗过程中出现疾病进展又重新引入伊立替康，也是值得借鉴之处。该患者为KRAS突变，可进一步检测是否为G12C位点的突变，因为针对KRAS G12C突变患者国内已有多中心的临床研究在开展，如有可能，可入组临床研究。

总结

晚期肠癌大多不能治愈，以系统性的全身治疗为主。新药新方案的研发，使治疗选择日益丰富，患者生命不断延长。特别是在三线治疗，2017、2018和2019年，瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）相继在中国获批肠癌适应证，并分别于次年写入《CSCO结直肠癌诊疗指南》三线治疗优先推荐。

这三种药物中，曲氟尿苷替匹嘧啶是唯一的口服化疗药物，该药物在中国获批是基于国际多中心RECOURSE研究和亚太的TERRA研究的结果。RECOURSE研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶较安慰剂显著延长中位总生存期（OS；7.1个月对比5.3个月）和中位无进展生存期（PFS；2.0个月对比1.7个月）^[1]。TERRA研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶组的中位OS（7.8个月对比7.1个月）和PFS（2.0个月对比1.8个月）亦得到显著改善^[2]。而且亚组分析显示，曲氟尿苷替匹嘧啶对于≥65岁的患者获益更加显著，这体现了该药的良好耐受性特点，不同于小分子TKI不良反应以有症状的手足综合征为主，曲氟尿苷替匹嘧啶的不良反应以无症状的血液学毒性为主，对生活质量的影响小，这对于经前线治疗后耐受性降低的患者来说非常重要。

曲氟尿苷替匹嘧啶良好的安全性和耐受性使其与其他药物联合成为可能，DANISH研究就将其与贝伐珠单抗联合，结果发现联合方案较单用曲氟尿苷替匹嘧啶显著延长中位PFS（4.6个月 vs 2.6个月）和OS（9.4个月 vs 6.7个月）^[3]，2021版CSCO指南因此将曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗方案也写进了三线治疗推荐。

苏远是第一个通过一致性评价的国产首仿曲氟尿苷替匹嘧啶，已获批与原研药相同的肠癌三线适应证。本文分享的第一个病例，高龄且合并多种基础疾病，三线应用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗，不仅能良好耐受，而且PFS已超过半年且仍在持续获益。第二个病例为粘液性腺癌且腹膜转移，属于化疗难治的病例，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗四线治疗仍使病情得到明显控制，患者症状明显减轻，也是非常难得的。

作为口服的化疗药物，我们期待曲氟尿苷替匹嘧啶在未来的临床研究和临床实践中带给我们更多惊喜。

参考文献

[1] Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.

[2] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.

[3] Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):412-420.

责任编辑：Jelly
排版编辑：H.K