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【AACR 2022】三阴性乳腺癌的创新药物系列——STING激动剂和共价JNK抑制剂（JNK-IN-8）

2022年04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会将于美国时间4.8-4.13召开，近期部分摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了三阴性乳腺癌的创新药物系列研究！

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STING激动剂可增强抗肿瘤免疫应答和PARP抑制在BRCA相关乳腺癌中的治疗疗效^[1]

ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过诱导BRCA和其他同源重组修复缺陷癌细胞中的合成致死效应以及cGAS/STING介导的免疫应答发挥其疗效。在此，研究了合成的STING环二核苷酸激动剂是否可增强BRCA缺陷乳腺癌模型中PARP抑制的免疫和治疗作用。体外实验中，在BRCA1缺陷型人MDA-MB-436细胞和BRCA缺陷型乳腺癌基因工程模型衍生的小鼠三阴性乳腺癌细胞系中，与单药治疗相比，奥拉帕利介导的PARP抑制和ADU-S100介导的STING激动作用联合治疗可诱导更大程度的STING通路活化和促炎细胞因子生成。在完全建立乳腺肿瘤（携带源自同基因扩增的基因工程小鼠模型）的小鼠中进行了体内实验。在该模型中，与任一单药治疗相比，联合治疗也诱导免疫应答改善，表现为更大程度的细胞毒性T细胞募集和活化，以及树突状细胞活化和抗原呈递增强。

Nanostring mRNA分析表明，组合效应是干扰素信号和抗原处理增强以及白细胞和树突状细胞功能增强的结果。与单药治疗相比，联合治疗显著改善了体内抗肿瘤疗效，有证据表明肿瘤完全清除和生存期延长。最后，在接受联合给药的小鼠中，再激发后无法重新建立肿瘤，表明诱导了免疫记忆。这些结果支持在BRCA相关乳腺癌中开发PARP抑制和STING激动作用的联合治疗。

共价JNK抑制剂（JNK-IN-8）通过TFEB和TFE3激活溶酶体生物合成和自噬抑制三阴性乳腺癌的肿瘤生长^[2]

三阴性乳腺癌（TNBC）的异质性和侵袭性导致其容易早期复发和转移。尽管进行了大量研究以确定治疗的有效分子靶标，但TNBC在改善晚期疾病患者结局方面仍有待改善。本研究报道了共价JNK抑制剂（JNK-IN-8）在体外抑制细胞系和患者来源的类器官，以及体内抑制患者来源的异种移植肿瘤TNBC的生长。

JNK-IN-8以浓度依赖的方式减少TNBC细胞系的克隆形成和患者来源的类器官的细胞活力。此外，在患者来源的体内异种移植模型中，与溶媒相比，该化合物显著减缓肿瘤生长。用JNK-IN-8处理的细胞表现出具有溶酶体标记的大细胞质空泡。为了检测这种表型的分子机制，研究者观察了溶酶体生物发生和自噬的主要调节因子TFEB和TFE3。JNK-IN-8通过抑制TFEB磷酸化，诱导TFEB和TFE3的核转位，这将伴随着与溶酶体生物自噬发生相关的TFEB/TFE3靶基因的上调。TFEB和TFE3的耗竭减少了JNK-IN-8驱动的克隆形成的减少和溶酶体生物合成和自噬标记的上调。JNK-IN-8还以浓度依赖的方式减少了其他mTOR靶标的磷酸化。同时，RagC（S75L）的异位表达挽救了mTOR信号，恢复了TFEB磷酸化和细胞质定位。相反，敲除JNK1和/或JNK2后，JNK-IN-8对TFEB/TFE3活化或mTOR抑制没有影响，但确实抑制了克隆形成。同样，在JNK敲除细胞中重新表达野生型或非药物结合型JNK（C116S）并不能逆转JNK-Nn-8诱导的TFEB去磷酸化。

总之，JNK-IN-8通过mTOR抑制激活TFEB和TFE3诱导溶酶体生物合成和自噬，不依赖于JNK。研究发现证明了JNK-IN-8作为TNBC靶向治疗的体外和体内疗效，并揭示了其新的溶酶体和自噬介导的作用机制。

参考文献

[1]Heta Jadhav, Constantia Pantelidou, Aditi Kothari, et al. STING agonism enhances anti-tumor immune responses and therapeutic efficacy of PARP inhibition in BRCA-associated breast cancer. 2022 AACR abs1288/10.

[2] Milad Soleimani, Tamer Kaoud, Alex Somma, et al. Covalent JNK inhibitor, JNK-IN-8, suppresses tumor growth in triple-negative breast cancer in part by activating lysosome biogenesis and autophagy via TFEB and TFE3. 2022 AACR abs4109/24.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

【AACR 2022】三阴性乳腺癌的创新药物系列——​STING激动剂和共价JNK抑制剂（JNK-IN-8）

【AACR 2022】三阴性乳腺癌的创新药物系列——STING激动剂和共价JNK抑制剂（JNK-IN-8）