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JCO：非小细胞肺癌围术期化疗进展

2022年03月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前而言，以顺铂为基础的辅助化疗是II-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案。

早期肺癌的治疗管理取决于多学科评估，首先是要确定临床分期、肿瘤和受累淋巴结的技术可切除性，以及患者获得完整手术切除的医疗可操作性。在整个多学科评估中，全身治疗的作用在很大程度上是由肿瘤分期决定的。相比于病理分期，临床分期与患者不良预后相关性更高。在提到患者对全身治疗的期望时，应充分考虑肿瘤分期。

围术期化疗进展

既往研究结果表明，辅助含顺铂双药化疗可以给完全切除NSCLC患者带来生存获益，5年无病生存期(DFS)改善5.8%，总生存期(OS)改善5.4%。上述研究主要是在正电子发射断层扫描分期之前进行的，并纳入了IA-III期患者。IA期患者并不能从辅助化疗中获益，并且随着分期的升高，化疗获益相对增加。为了更好阐明辅助化疗在I期NSCLC中的作用，在切除的IB期NSCLC患者中进行了辅助卡铂联合紫杉醇的研究。值得注意的是，第六版分期中IB期包括了淋巴结阴性的>3cm孤立性肿瘤。

尽管在I期NSCLC的意向治疗(ITT)人群中没有观察到辅助卡铂和紫杉醇的总体获益，但肿瘤≥4cm的患者被证明具有生存优势。基于上述研究结果，对于肿瘤≥4cm和/或淋巴结受累的患者推荐辅助化疗治疗。这一结果在后续JBR-10研究事后分析中得到进一步证实，辅助顺铂和长春瑞滨化疗可以给肿瘤≥4cm患者带来生存获益（风险比HR为0.66），而对于肿瘤<4cm患者并未显示出生存获益(HR= 1.73)。在当前第八版TNM分期中，最适合辅助治疗的人群是IIA期(T2bN0)及以上患者。

目前而言，最可靠的新辅助治疗数据来自于荟萃分析，该荟萃分析共纳入了15项新辅助含顺铂治疗相比于单独手术的研究，结果发现，相比于单纯手术治疗，新辅助化疗联合手术5年OS改善5%。总体而言，新辅助或辅助化疗治疗策略的制定因地区、机构、分期和多学科团队而有很大差异。

目前，研究者进行了一系列努力来改善单纯含铂方案辅助化疗的临床疗效。

MAGRIT研究评估了重组MAGE-A3疫苗在MAGE-A3阳性肿瘤患者中的作用，很遗憾，本研究未显示出DFS改善，该研究因此也被终止；
E1505是一项大型随机III期研究，在化疗期间和化疗后联合贝伐珠单抗治疗一年，同样未显示出DFS或OS改善；
欧洲的一项研究根据肿瘤ERCC1和TS mRNA表达进行个性化辅助治疗，被认为可以预测肿瘤对顺铂和培美曲塞的耐药性。非基于顺铂的治疗方案有更好的耐受性，但并没有显示出无复发生存期或OS差异。

现实情况是，在具有里程碑意义的辅助研究中，联合顺铂的药物，如长春瑞滨、丝裂霉素、长春地辛和依托泊苷等，被认为在治疗晚期NSCLC中活性最低，并且很少使用。在美国，还没有III期研究能够将更多的现代细胞毒性药物与传统化疗药物进行比较。一项关于顺铂联合长春瑞滨与顺铂联合培美曲塞的随机II期研究没有显示出不同方案的疗效差异。日本学者进行的一项III期研究比较了相同的治疗方法，结果显示，基于培美曲塞的方案在耐受性方面有所改善，但没有生存优势。E1505研究允许医生选择各种细胞毒性药物与顺铂联合使用。虽然每个方案与顺铂联合长春瑞滨作为参考方案具有可比性，但并非强有力的分析。

另一个临床经常遇到的治疗困境在于所有辅助细胞毒性治疗的一级证据都是基于顺铂的双药治疗。然而，在老年人和有并发症的NSCLC人群中，顺铂使用应相对谨慎。目前而言，基于卡铂的治疗数据相对有限。辅助卡铂联合紫杉醇治疗用于手术后淋巴结阴性NSCLC的研究为基于卡铂的方案提供了先例。顺铂与卡铂联合培美曲塞的随机II期研究目前尚无疗效数据。依据指南共识，允许对顺铂造成过度伤害风险的患者使用基于卡铂的治疗方案。

新辅助化疗联合抗PD-1/PD-L1抑制剂

一项多中心II期研究评估了新辅助阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇对于可切除NSCLC的临床疗效，研究共纳入30例可切除的IB-IIIA期NSCLC患者，术前最长接受4周期治疗，77%患者分期为IIIA期，87%患者接受了完整的肿瘤切除。研究结果显示MPR率为57%，且新辅助治疗不影响手术切除。

NADIM是首个发表的评估新辅助纳武利尤单抗+标准化疗用于IIIA期NSCLC的研究，本研究共入组46例N2或T4N0或N1可切除IIIA期NSCLC患者，入组患者接受三周期新辅助纳武利尤单抗联合紫杉醇和卡铂化疗，并且在术后继续接受纳武利尤单抗1年治疗。在入组的46例患者中，41例（89%）接受手术治疗。主要研究终点2年PFS率为77%，MPR率为83%。研究中并未发生致命不良事件或手术延误。

CheckMate 816是目前全球首个证实新辅助免疫联合化疗达到阳性终点的III期研究，入组患者随机接受3周期新辅助化疗或新辅助纳武利尤单抗免疫治疗联合化疗，主要研究终点为pCR和EFS（无事件生存期），研究结果显示，本研究共入组358例IB-IIIA期（第七版TNM分期）NSCLC患者。在ITT人群中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗与单纯新辅助化疗组患者的pCR率分别为24%和2.2%，MPR率分别为37%和9%。亚组分析结果显示，不论疾病分期、组织学类型、PD-L1表达水平以及肿瘤突变负荷TMB如何，相比于新辅助化疗，新辅助免疫治疗+化疗均可以给患者带来一致获益。

就安全性而言，两组患者的总体和3-4级治疗相关不良事件发生率相似（联合治疗组分别为82%和34%；单纯化疗组分别为89%和37%）。联合治疗组的免疫介导毒性发生率较低，只有两例患者发生低级别免疫相关性肺炎。进一步分析显示，免疫治疗联合化疗组患者手术比例更高（83% vs 75%），并且接受微创手术比例更高，全肺切除比例更低，这与其他新辅助研究结果相当。EFS的随访正在进行中，并且有多项新辅助免疫治疗联合化疗的III期临床研究在研。

可切除NSCLC新辅助化疗联合抗PD-1/PD-L1抑制剂III期临床研究汇总

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire