保留肛门功能是低位直肠癌患者最为迫切的临床诉求，直接关乎生活质量与身心康复。现行CSCO 结直肠癌诊疗指南针对保留肛门括约肌有困难的错配修复功能正常/微卫星稳定型（pMMR/MSS）局部进展期直肠癌（LARC）患者推荐新辅助放化疗联合免疫治疗。在肿瘤根治与功能保护并重的治疗理念日益深化的背景下，全程新辅助治疗（TNT）有望突破瓶颈，实现更广泛的器官保留。2026 ASCO年会上公布的PANFORTE研究[1]（斯鲁利单抗联合FOLFOXIRI及长程放疗全程新辅助治疗pMMR局部进展期低位直肠癌）取得了出色疗效（总体CR率达68.6%，肛门括约肌保留率高达94.1%），其生信分析显示治疗后肿瘤杀伤性T细胞明显增多。【肿瘤资讯】 特邀该研究的重要PI——中山大学肿瘤防治中心林俊忠教授、云南省肿瘤医院李云峰教授、福建省肿瘤医院杨春康教授，围绕该联合方案的协同机制、临床价值与精准分层策略展开深度解读。
中山大学肿瘤医院结直肠一病区负责人
中华结直肠癌MDT联盟执行主席兼秘书长
全国抗癌协会大肠癌腹腔镜技术推广专委会副主任委员
全国抗癌协会大肠癌专委会委员
全国抗癌协会大肠癌肝转移、精准解剖手术专委会委员
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会主任委员
广东省抗癌协会大肠癌青委会主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会副主任委员
广东省基层医药学会结直肠专委会副主任委员
广东省医师协会胃肠外科分会青委会副主任委员
美国MD Anderson癌症中心访问学者
曾多次获得全国腹腔镜手术比赛、临床技能比赛、MDT比赛冠军
以通讯/第一作者在Cancer Cell、 Nature Cell Biology（封面文章）、Gut、Molecular Cancer、Cancer Research、Autophagy等杂志上发表文章超过50篇
北京大学肿瘤医院云南医院（云南省肿瘤医院）结直肠外科主任
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会 常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会脏器联合切除与质量控制学组组长
中国抗癌协会整合康复专委会常务
中国抗癌协会NOSES专委会常务
中国NOSES联盟云南分盟理事长
云南省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
云南省医师协会结直肠肿瘤专委会主任委员
中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任
云南省医学会肿瘤学专委会副主任委员
云南省结直肠外创新团队负责人
福建省肿瘤医院大肠外科主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院大肠癌诊治中心执行主任
福建省肿瘤医院大肠癌多学科（MDT）专业组组长
福建省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专委会精准解剖手术专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌专家委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会腹膜后肿瘤专委会委员
中国医师协会肛肠医师协会理事
中华结直肠癌MDT联盟第三届执行主席
福建省肿瘤性疾病质控中心结直肠癌质控专家组组长
福建省医学会外科学分会结直肠外科学组副组长
福建省肿瘤防治联盟结直肠肿瘤专业委员会副主任委员
福建省肿瘤防治联盟软组织肿瘤专业委员会主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会结直肠病学分会副会长
中华结直肠癌MDT联盟福建区域主席
福建省抗癌协会常务理事
福建省医学会肿瘤学分会常务委员
《国际肿瘤学杂志》，《中华结直肠疾病电子杂志》等编委
三重免疫激活重塑“冷肿瘤”，放化免协同赋能器官保留
林俊忠教授：直肠位于狭窄的骨盆腔内，毗邻泌尿生殖器官，该部位的肿瘤起病隐匿，发现时往往已侵犯肠壁全层继而侵及直肠系膜或伴有淋巴结转移，此时即定义为LARC。传统“三明治”模式虽提高了手术切除率，但保肛率无实质性改善，术后肛门功能障碍及器官毁损严重影响患者的生活质量。更关键的是，手术相关并发症常导致术后辅助化疗难以足量完成，进而影响长期生存获益。此外，传统模式仅以肿瘤距肛缘距离决定保肛与否，缺乏个体化分层，已难以适应当前精准治疗的发展需求。
pMMR/MSS结直肠癌传统上被认为是免疫“冷肿瘤”，对PD-1单抗治疗反应有限。PANFORTE研究针对这一临床难点，从机制上进行顶层设计，采用TNT策略。PD-1单抗与化疗及放疗三者联合应用时，可产生独特的协同增效作用。
此外，斯鲁利单抗具备三重免疫激活特性（图1），其差异化机制实现了从传统“占位阻断”到“受体消除+信号重塑”的范式跃迁。首先，其独特的“反向构象”——重轻链空间取向与帕博利珠单抗完全相反，为受体内吞和信号重塑奠定了结构基础；其次，该抗体能强力诱导PD-1受体内吞降解，使T细胞表面呈“PD-1极低表达”表型，由于蛋白重新合成需24~72小时，为免疫激活提供了关键的时间窗；第三，通过破解PD-1/CD28顺式共聚，同时解除trans和cis双重抑制，保留CD28第二信号，维持T细胞的存活与增殖。由此形成“高亲和力→强内吞→CD28信号保留→持久抗肿瘤效应”的正反馈环路，实现“既松刹车又踩油门”的双重效应，将“冷肿瘤”有效转化为“热肿瘤”[2-4]。
PANFORTE研究的单细胞RNA测序研究[5]为上述协同机制提供了细胞层面的证据。研究结果显示，新辅助治疗后肿瘤微环境发生重塑。在达到CR的患者中，效应免疫细胞群体明显富集，包括自然杀伤细胞和CD8+效应记忆T细胞，同时基质成分显著减少。髓系细胞M1样分化，增强了抗原呈递和免疫激活能力。与之相反，在无应答患者中，免疫抑制性亚群占据主导地位，表现为调节性T细胞和初始T细胞比例升高，炎症性癌症相关成纤维细胞（iCAFs）富集，髓系细胞则偏向M2样分化。这一发现提示，斯鲁利单抗联合放化疗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，更能够系统性地重塑肿瘤免疫微环境，为持久的抗肿瘤免疫应答奠定基础。
放化免联合TNT方案的临床价值在PANFORTE研究[1]中得到了充分体现。该II期研究纳入53例pMMR LARC患者，要求肿瘤下缘距肛缘不超过5cm，所有患者接受斯鲁利单抗联合FOLFOXIRI及长程放疗的全程新辅助治疗。结果显示，92.5%的患者完成了全疗程TNT方案，总体CR率达到68.6%（35/51），肛门括约肌保留率高达94.1%（48/51）。其中，60.8%（31/51）的患者达到临床完全缓解（cCR）（图2），选择“观察&等待”策略，成功避免了根治性手术及永久性造口，最大限度保全了器官功能。在接受手术的20例患者中，20%达到病理完全缓解（pCR），70%的肿瘤退缩分级（TRG）为2级。安全性方面，最常见的3-4级不良事件（AE）为中性粒细胞减少症，其他3-4级AE包括白细胞、淋巴细胞和血小板减少（图2）。免疫相关3-4级AE包括心肌炎和转氨酶升高。总体而言，该方案的安全性特征与化疗联合免疫治疗的毒性谱一致，临床可管理。
对于LARC患者而言，根治性手术往往意味着永久性造口，对生活质量造成深远影响。传统新辅助放化疗模式下，绝大多数患者仍不可避免地需要接受手术。而斯鲁利单抗联合方案将CR率提升至68.6%，使超过2/3的患者获得肿瘤完全消退的机会，其中大部分可通过“观察&等待”策略保留肛门功能。94.1%的保肛率表明，这一方案有望从根本上重塑低位LARC的治疗格局。
循证升级：III期随机对照设计锚定生存与功能双重获益
李云峰教授：基于PANFORTE II期研究展现的积极疗效与可控的安全性数据，研究团队已启动多中心、随机对照III期临床试验，旨在进一步验证斯鲁利单抗联合TNT方案在该目标人群中的确证性临床价值。
该研究采用开放标签、随机对照设计，计划纳入pMMR/MSS型LARC患者，要求肿瘤下缘距肛缘5cm内，临床分期为cT3-4N0M0或cTxN+M0，伴或不伴直肠系膜筋膜（MRF）受侵，伴或不伴肠壁外血管侵犯（EMVI）阳性，外科评估可R0切除，且ECOG体能状态评分为0~1分。
入组患者按1:1随机分配至试验组或对照组，试验组接受FOLFOXIRI方案联合斯鲁利单抗的放化免治疗，对照组接受单纯CapOX方案放化疗。后续由多学科团队（MDT）根据疗效评估结果，决定行手术治疗或进入“观察&等待”策略。主要终点为3年无事件生存（EFS）率，次要终点包括cCR率、肛门括约肌保留率、新辅助治疗安全性、术后TRG、手术并发症及5年总生存（OS）率。
该研究设计充分体现了对LARC治疗核心矛盾的平衡考量：以EFS作为主要终点，确保在追求器官保留的同时不牺牲长期疗效；同时将cCR率和保肛率纳入关键次要终点，直接回应患者保留肛门功能、避免永久性造口的迫切诉求。若研究结果达到预期，将为PD-1单抗联合FOLFOXIRI放化免方案应用于pMMR局部进展期直肠癌提供高级别循证依据，为患者提供兼顾生存获益与生活质量的治疗新选择。
精准分层：标志物筛选优势获益人群，微环境解码个体化策略
杨春康教授：LARC的免疫治疗正从单一靶点向多维度联合策略纵深发展，而精准的患者筛选与分层是实现治疗获益最大化的关键前提。斯鲁利单抗在PANFORTE研究中的初步成果，为PD-1单抗联合放化疗的协同模式提供了重要参考，但如何将这一方案精准地应用于最适合的人群，而非泛化地覆盖所有患者，仍有待深入探索。
从现有证据来看，HLA基因型可能构成重要的分层依据。PANFORTE研究的多组学分析[6]显示，HLA-A03携带者治疗获益更为显著，而HLA-A24携带者获益相对有限，这一发现提示，MHC-I类分子的遗传背景可能直接影响新抗原呈递效率与免疫应答强度。未来若将HLA分型纳入临床决策评估体系，有望帮助识别对斯鲁利单抗联合方案具有高应答潜力的优势人群。
治疗前后单细胞图谱已清晰地勾勒出应答者（免疫激活型）与无应答者（免疫抑制型）的特征差异[5]。未来可通过液体活检或穿刺标本进行早期动态监测，评估微环境重塑方向，从而指导治疗策略的及时调整：免疫激活趋势明确者可延续当前方案以争取cCR，免疫抑制持续者则应及时转向手术或切换治疗模式，避免毒性累积与手术时机延误。
此外，基线肿瘤负荷与解剖位置亦是重要的分层维度。PANFORTE研究聚焦肿瘤下缘距肛缘不超过5cm的患者，这一群体面临最高的肛门功能丧失风险，对保肛治疗的需求最为迫切。对于肿瘤位置相对较高、保肛压力较小的患者，是否仍需接受强度较高的全程新辅助治疗，抑或标准放化疗即可满足需求，值得在分层研究中进一步探讨。同样，对于伴有广泛淋巴结转移或邻近器官受累的高肿瘤负荷患者，免疫联合方案的CR率能否维持、是否需要联合介入或消融等局部治疗手段，均是未来分层设计中亟需回答的问题。
PANFORTE III研究的启动恰逢其时，其预设的生物标志物探索性终点为系统性分层分析提供了框架。期待该研究不仅能验证方案的整体临床价值，更能提供可操作的患者筛选工具，推动LARC治疗从“统一方案”迈向“量体裁衣”——基于HLA分型、免疫微环境特征、肿瘤负荷与患者个体意愿的综合评估，匹配最优治疗强度，让更多患者在有效控制肿瘤的同时保留器官功能与生活质量。
[1]Peng JH, et al. Phase II trial of anti PD-1 monoclonal antibody and FOLFOXIRI combined with longcourse radiotherapy as the total neoadjuvant treatment for proficient mismatch repair locally advanced low rectal cancer (PANFORTE) . J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3621).
[2]Hui E, et al. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science, 2017, 355(6332), 1428–1433.
[3]Zhao, Y, et al. PD-1/PD-L1 blockade restores impaired pre-mRNA splicing and leads to antitumor immunity. Cell, 2023, 186(15), 3247–3260.e14.
[4]Shan, Y, et al. Structural basis of a novel anti-PD-1 antibody with enhanced receptor internalization and cis-PD-1/CD28 blockade. mAbs, 2024, 16(1), 2294876.
[5]Zhou C, et al. Single-cell profiling of the tumor microenvironment in pMMR/MSS rectal cancer treated with neoadjuvant PD-1 inhibitor combined with FOLFOXIRI and radiotherapy: Insights from the PANFORTE trial.J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3647).
[6]Zhou C, et al. Multi-omics analysis of PD-1 inhibitor combination in neoadjuvant treatment of pMMR/MSS rectal cancer: Insights from the PANFORTE trial. J Clin Oncol 44, 2025 (suppl.e14613).
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