福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会年会（ASC）研究。本期由福建省肿瘤医院的苏丽玉教授进行分享，内容源自2026年ASCO年会上关于DPYD检测的最新报告。该报告系统梳理了DPYD检测的临床获益与潜在风险，通过真实患者案例揭示了DPYD检测的重要性，并展示了患者倡导在推动检测普及中的关键作用。
福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书
DPYD检测的临床获益与潜在风险
氟尿嘧啶类药物与DPD/DPYD的基本药理学
目前临床上常用的氟嘧啶类抗肿瘤药物主要包括静脉给药的氟尿嘧啶（5-FU）以及口服前体药物卡培他滨。这些药物广泛应用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌、头颈部癌以及其他多种实体瘤。与大多数化疗药物一样，氟嘧啶类药物可导致一系列毒副作用，其中部分毒性反应可能危及生命。
从药理学角度来看，体内的5-FU主要存在两条代谢途径。一方面，5-FU经过一系列代谢转化后，形成具有抗肿瘤活性的代谢产物，从而发挥治疗作用；另一方面，其分解代谢途径主要依赖一种关键酶——二氢嘧啶脱氢酶（DPD），其是氟嘧啶类药物体内代谢清除的限速酶。编码DPD酶的基因是DPYD基因。当患者携带某些DPYD基因功能缺陷变异时，DPD酶活性降低甚至缺失，会导致氟嘧啶类药物无法正常代谢清除而在体内蓄积，从而引起严重甚至致命的毒性反应，包括重度骨髓抑制、严重腹泻、口腔黏膜炎、神经毒性、感染、多器官功能衰竭。因此，在开始氟嘧啶类药物治疗前评估患者的DPD功能状态，对预防严重药物毒性具有重要意义。
DPYD变异携带者的毒性风险与处理思路
约6%的患者携带已经得到验证的DPYD基因变异，这些变异会降低DPD酶活性，从而增加接受氟嘧啶类药物治疗后的毒性风险。在东亚人群中，这类变异的发生率似乎较低，而在其他不同种族和祖源人群中的发生率则存在一定差异。当携带已验证DPYD变异的患者接受标准剂量氟嘧啶类药物治疗时，其毒性风险显著增加，严重毒性（≥3级）的发生风险超过60%，而致死性毒性的风险约为2%～4%，具体取决于患者所携带的变异类型。大多数患者不携带DPYD功能缺陷变异，这类患者被称为正常代谢者。该类患者应按照标准剂量给予氟嘧啶类药物治疗，并预期获得常规的疗效和安全性结局。
进行DPD检测时，主要希望识别的是那些携带单个DPYD功能缺陷变异的患者。这类患者的DPD酶活性可能降低至正常水平50%左右，被称为中间代谢者或部分DPD缺乏。若给予标准剂量的氟嘧啶类药物，将面临显著增加的毒性风险。因此，通过治疗前检测识别，并根据检测结果适当降低氟嘧啶类药物剂量，从而使其毒性风险恢复至接近普通患者的水平，同时保证治疗获益。
还有小部分患者携带两个DPYD功能缺陷变异，这类患者的DPD酶活性可能极低甚至完全缺失，被称为完全DPD缺乏或差代谢者。若对此类患者给予标准剂量的氟嘧啶类药物，往往会出现极其严重的毒副反应，甚至导致致死性后果。因此同样需要在治疗开始前识别这类患者，以便大幅度调整剂量，甚至考虑替代治疗方案，从而降低毒性风险并改善临床结局。
奠定DPD检测临床价值的“里程碑”研究
第一项研究采用历史对照。研究者对接受标准剂量氟嘧啶类治疗的患者进行事后DPYD基因分型，发现携带DPYD*2A变异的患者≥3级严重毒性发生率超过70%。随后，该团队在治疗前对1600余例患者进行DPYD*2A筛查，对变异携带者将起始剂量降低50%，结果显示严重毒性发生率显著下降，几乎与接受标准剂量治疗的野生型患者相当。这表明预先检测并调整剂量能有效降低毒性风险。
另一项研究检测了四种具有临床意义的DPYD致病变异，对携带者分别给予50%或25%的剂量下调。结果显示，剂量降低50%的患者其毒性发生率与野生型患者基本一致，而仅降低25%剂量的患者仍存在较高的严重毒性风险。这一结果直接促成了指南推荐：对于大多数DPYD变异携带者，应采用约50%的起始剂量下调策略。与历史对照组相比，经检测并调整剂量后严重毒性明显减少。
研究者进一步行回顾性生存分析，以评估剂量下调是否会影响抗肿瘤疗效。当研究者将接受减量治疗的DPYD变异携带者与接受标准剂量治疗的野生型患者进行比较，没有发现无进展生存期（PFS）显著缩短的统计学证据。从生存曲线来看，虽然存在疗效略有下降的趋势，但这种差异未达到统计学显著性水平。换言之，对于DPYD变异携带者，在治疗前进行基因检测并实施推荐剂量调整，可以显著降低严重毒性风险，同时不会明显损害治疗获益。然而在携带HapB3变异的患者中，统计学证据提示PFS可能更差，因此目前对于这类患者最适合的起始剂量仍在进一步研究和探索之中。
关于这项研究，有两个重要问题需要特别注意。第一，该研究比较的是接受减量治疗的变异携带者与接受标准剂量治疗的野生型患者，而非直接比较变异携带者减量治疗与维持标准剂量治疗的差异，后者才是临床决策中的关键问题。第二，该研究中剂量递增的实施率非常低，总体不足10%，在HapB3变异患者中仅约6%。相当一部分患者未按推荐方案进行充分剂量调整，可能处于治疗剂量不足状态，这也可能解释了部分患者疗效下降的现象。
DPD检测的临床获益总结
已有多项前瞻性临床研究证实，治疗前进行DPYD基因检测能够显著降低严重毒性发生率，显著降低治疗相关死亡发生率。对于完全性DPD缺陷患者，有理由充分相信毒性风险降低幅度会更大，但由于这类患者非常少见，目前尚缺乏足够稳定的统计学数据来准确量化这一获益。除了改善患者安全性之外，DPYD检测还具有降低医疗法律风险的重要价值。目前国际上已有多个广为人知的案例，由于患者在接受氟嘧啶类药物治疗前未提供DPD检测，发生了严重甚至致死性毒性反应，随后家属提起医疗过失诉讼，最终获得高额赔偿。因此，从患者安全、医疗质量以及法律风险管理等多个角度来看，治疗前开展DPYD检测都具有明确且重要的临床价值。
DPYD检测的潜在风险与局限性
第一，剂量调整后可能存在疗效下降的风险。但通过后续的剂量递增策略，可以很大程度上降低这种风险；且从临床角度而言，适度降低剂量所带来的潜在疗效损失，通常也远远优于发生严重甚至致命毒性的风险。
第二，检测成本问题。目前已有多项药物经济学研究表明，DPYD检测总体上接近成本中性，原因在于检测所产生的费用往往能够被后续避免的医疗支出所抵消。因此，从卫生经济学角度来看，DPYD检测具有良好的成本效益。
第三，是否会延误治疗。目前大多数检测实验室的报告周转时间为7～10天，这与肿瘤患者常规治疗准备流程基本匹配，因此通常不会对临床治疗造成明显延迟。
监管机构与临床指南的共识
欧洲药品管理局（EMA）和欧洲肿瘤内科协会（ESMO）早在2020年即已推荐使用氟嘧啶类药物治疗前进行DPYD检测。随后，2025年10月，FDA在卡培他滨说明书中新增了黑框警告。2026年2月，FDA又在5-FU说明书中加入了类似警告。此后，NCCN在结直肠癌指南中增加了相关内容，其他涉及氟嘧啶类药物应用的消化系统肿瘤指南也陆续引用了相关建议。ASCO则在多个临床实践指南中加入了DPYD检测推荐意见。此外，ASCO还专门发布了立场声明，明确支持在氟嘧啶类药物治疗前开展DPYD检测。这些举措进一步推动了医疗保险对DPYD检测的覆盖和报销。目前在欧洲，大多数国家已经推荐开展DPYD检测，部分国家如法国甚至将其作为强制要求。与此同时，美国的实施率也在快速增长，越来越多的肿瘤中心已经将其纳入氟嘧啶类药物治疗前的常规评估流程。
DPYD检测的变异位点选择
美国分子病理学会牵头制定了一项专家共识指南，对目前已知的各种DPYD变异进行系统评估。根据该指南，共有7种一级变异被认为具有明确临床意义，所有DPYD检测项目都应至少覆盖这7种一级变异。此外还有6种二级变异，虽然证据相对较少，但同样具有临床意义，建议有条件时纳入检测范围。
基于检测结果的剂量调整指导方案
目前已有基于循证医学的治疗指导方案，可帮助临床医生根据DPYD检测结果进行剂量调整。临床药物基因组学实施联盟预计将于2026年夏季或秋季发布新版指南。根据该指南，每位患者完成检测后将获得一个DPYD活性评分，剂量调整主要依据该评分进行。例如，活性评分为1.75分的患者，建议起始剂量降低25%；其他典型DPYD功能缺陷变异携带者，仍建议起始剂量降低50%；对于极少数携带两个功能缺失变异的患者，需更大幅度减量，部分完全性DPD缺乏者甚至需减量99%以上。
DPD缺陷患者接受氟尿嘧啶治疗的真实经历与患者倡导
真实世界案例
DPYD检测的倡导者Karen Merritt分享了其母亲Linda的亲身经历。Linda在73岁时被确诊为Ⅲ期肛管癌。医生为其制定的治疗方案是5-FU化疗，并且认为这一方案“耐受良好”。然而，Linda在治疗前并未接受DPD缺乏症的预筛查，也未曾被告知DPD缺乏可能带来的风险。在化疗输注开始后，她出现了早期毒性预警信号，但这些信号未被及时识别。输注开始后的第10天，Linda因腹泻、脱水、中性粒细胞减少、血小板减少以及黏膜炎而住院治疗。随后，她在重症监护室度过了两周，最终于2014年7月2日去世。
患者倡导工作的开展
正是由于这样的亲身经历，患者倡导者开始致力于提高社会认知、推动DPYD检测普及以及改善患者照护。该组织中的每一个家庭都有因未经DPD检测而遭受同样悲剧的经历。
倡导者采取了多层次、多渠道的策略推动医疗实践改变。在提高公众认知方面，通过学术会议演讲、媒体采访、社交媒体宣传、患者教育活动等方式分享患者故事，让越来越多的人认识到DPYD检测是一项能够挽救生命的医疗措施。在推动监管政策改变方面，向FDA提交公民请愿书，直接与FDA官员沟通，提供患者伤害和死亡的真实数据，同时积极与NCCN、ASCO等指南制定组织合作，推动其更新指南。此外，倡导者还与医疗系统合作，帮助建立系统性的DPYD检测机制，并为受DPD缺陷影响的家庭提供支持社区。倡导者也参与了一些医疗责任诉讼，但许多案件最终通过和解解决，因保密协议而未公开报道。
患者倡导对临床实践的影响
患者倡导在基层和全国范围的努力已产生深远影响。FDA最终在卡培他滨和5-FU的药品说明书中增加黑框警告，确立了DPYD检测是安全使用氟嘧啶类药物重要前提的理念。NCCN与ASCO随之更新指南，与FDA立场保持一致。
越来越多癌症中心开始实施普遍检测并建立系统性DPYD检测流程，例如MSKCC自2025年11月起已对所有患者进行DPYD检测，华盛顿州也建立了全院范围的检测体系。肿瘤药师、肿瘤科医生及专科护士对DPD缺陷和DPYD检测的认知水平不断提高，检测推广的公平性也在逐步改善，一些检测机构已将AMP推荐的一级和二级变异全部纳入检测范围。
从既往大多数实验室只能检测一个DPYD变异位点，到今天许多实验室能够检测多个经过验证的高风险变异，这十年间发生了巨大变化。这些进展体现了循证医学与患者倡导之间的协同作用，当患者与家属的真实经历被纳入政策制定过程时，整个医疗体系变得更加安全，最终受益的是所有接受癌症治疗的患者。
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