近年来，随着肿瘤免疫治疗的迅猛发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期得到了显著延长，治疗格局发生了深刻变革。这一现象得益于新型免疫检查点抑制剂（ICIs）的研发，联合治疗模式的探索，以及治疗顺序的不断优化。在肺癌长生存时代，与骨转移相关的特殊免疫抑制微环境也日益受到重视，系统免疫治疗与骨靶向药物的联合应用正成为破局的关键。基于此，【肿瘤资讯】特邀北京肿瘤医院安彤同教授，围绕免疫治疗在肺癌领域的关键研究进展、伴骨转移NSCLC的综合管理策略以及免疫治疗耐药后的治疗布局等热点话题分享专业见解，以期为临床实践提供深刻启示与指导。
北京大学肿瘤医院胸内一科主任医师
北京大学医学部博士学位
北京大学医学部硕士研究生导师
2008.6~2009.6美国MD. Anderson肿瘤中心学习
中国老年肿瘤学会肿瘤与微生物专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肺癌控制与预防分会常委
中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会内镜分委会委员
劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家
多维突破，免疫治疗重塑肺癌全周期治疗格局
近年来，随着肿瘤免疫治疗的迅猛发展，ICI正在显著改变肺癌的治疗格局。请您分享一下在这一领域，包括新型ICIs研发、联合治疗模式探索、治疗顺序优化等方面，有哪些您认为值得重点关注的关键研究进展？
安彤同教授：近年来，ICI在肺癌领域的进展可以说是多维度的，主要有以下几个值得重点关注的突破：
首先，在治疗顺序的优化与向早期拓展方面，可切除NSCLC的围手术期免疫治疗已经从“无”跨越到了“标准治疗”。例如，KEYNOTE-671研究和CheckMate 816等III期临床试验确立了新辅助或围手术期免疫联合化疗的新标准，不仅显著改善了无事件生存期（EFS），更首次在围手术期证实了总生存期（OS）的获益[1, 2]。同时，ctDNA清除等生物标志物在围手术期的应用也为精准治疗提供了新视角。
其次，在联合治疗模式的精准探索上，晚期NSCLC一线双免疫阻断（CTLA-4+PD-1/PD-L1）的长期随访数据让我们看到了特定人群的生机。对于PD-L1 TPS<1%或伴有STK11突变的难治性亚组，双免疫阻断显示出了明确的OS获益[3]。
最后，在新型ICIs及双特异性抗体的研发方面，取得了令人瞩目的成就。例如同时靶向PD-1和VEGF的依沃西单抗，在HARMONi-2和HARMONi-6研究中均显示出优于传统PD-1单抗或联合化疗的无进展生存期（PFS）[4, 5]，代表了免疫联合抗血管生成的新方向。此外，在小细胞肺癌（SCLC）领域，ADRIATIC试验在局限期SCLC取得30年来首次OS突破[6]，靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）塔拉妥单抗也为经治SCLC带来了全新的机制和突破性的生存获益[7]。
破除骨转移对系统治疗影响，肺癌骨转移亟需“加强治疗”综合管理
对于伴有骨转移的晚期NSCLC患者，仅针对原发灶的靶向或免疫治疗方案是否足以实现疾病全面控制？在骨转移这一具有独特免疫抑制微环境的特殊场景中，临床是否亟需"加强治疗"策略？
安彤同教授：这是一个非常切中当前临床痛点的问题。晚期NSCLC已步入长生存时代，肺癌骨转移诊疗的主要矛盾也已发生变化。当前临床对骨转移的认知已从“局部疾病”升级到“拖累系统治疗的预后不良因素”，临床和患者对骨转移治疗的需求也不再局限于症状控制，更谋求骨转移的药物治疗、局部治疗贯穿疾病全程的综合管理。对于伴有骨转移的晚期NSCLC患者，仅针对原发灶的系统性免疫或靶向治疗往往是不足以实现疾病全面控制的，临床上迫切需要“加强治疗”策略。
临床观察发现，一旦存在骨转移，患者对免疫治疗的响应率会大幅下降，且总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）可能缩短40%~50%[8]。这种现象不仅归咎于骨转移的“RANKL恶性循环”，最近的转化医学研究揭示，骨转移灶不仅在局部引起骨破坏，还会导致“远程免疫抑制”。肿瘤细胞在骨微环境中刺激成骨细胞分泌大量RANKL，导致破骨细胞过度活化。这些活化的破骨细胞会向血液中释放一种名为骨桥蛋白（OPN）的外泌蛋白，OPN进入循环后，会远程抑制骨外病灶（如原发灶或肝、肺转移灶）中对抗肿瘤至关重要的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex），从而导致全身免疫治疗的耐药与失效[9]。
因此，对于这类患者，我们亟需应用系统治疗联合骨靶向药物的加强策略。2026版《CSCO非小细胞肺癌》、《小细胞肺癌诊疗指南》、《肺癌骨转移临床诊疗路径专家共识(2025版)》也明确推荐，确诊肺癌骨转移后无论是否有症状都应尽早联合骨靶向药物（如RANKL抑制剂地舒单抗或双膦酸盐）治疗[10]。使用地舒单抗不仅能从源头阻断RANKL，有效降低病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs）的发生，还能逆转由OPN介导的骨外病灶免疫抑制，恢复Tpex细胞的增殖与浸润，从而与免疫治疗形成机制上的协同增效，真正帮助患者实现全面长期的生存获益[9]。
告别“千人一方”，基于多维特征定制免疫耐药的干预策略
针对免疫治疗耐药这一当前晚期NSCLC临床管理中的重大挑战，您认为近年来在耐药机制解析和克服耐药策略方面有哪些突破性进展？在免疫治疗失败后的后线治疗布局中，临床医生应如何基于患者个体特征设计精准化的后续治疗方案？
安彤同教授：免疫治疗耐药机制极其复杂，涉及肿瘤免疫微环境的重塑、旁路激活以及宿主系统性免疫状态的改变。近年来的突破性进展主要集中在“微环境靶向”和“多靶点协同”两个方面。正如前面提到的，发现骨转移通过RANKL/OPN轴引起系统性T细胞耗竭，就是耐药机制解析的一大突破。通过联合地舒单抗等骨靶向药物来逆转这种远程免疫抑制，为克服ICI耐药提供了新途径[9]。另一方面，针对血管生成介导的免疫抑制微环境，新型PD-1/VEGF双抗（如依沃西单抗）能够将肿瘤微环境从“冷”变“热”，在克服耐药及一线治疗中均展现了巨大潜力[5]。
在免疫治疗失败后的后线治疗布局中，临床医生必须摒弃“千人一方”的思路，走向基于患者个体分子和解剖学特征的精准化设计。首先，应注重解剖学与微环境特征导向的策略规划。若患者表现为骨转移进展导致的耐药，应强烈建议在后续方案中强化骨靶向治疗（如联合RANKL抑制剂），以解除微环境介导的系统性免疫抑制。其次是分子特征导向的精准干预。强烈建议进行再次活检或动态ctDNA监测。如果患者出现了新的驱动基因突变，应适时引入靶向治疗；对于存在STK11或KEAP1等特征性突变的患者，可考虑双免疫联合（CTLA-4+PD-1）或联合抗血管生成药物的策略[3][5]。最后则是免疫表型导向的未来探索。评估患者的免疫耗竭状态，未来随着TIGIT、LAG-3等新靶点药物的成熟，或者如塔拉妥单抗这类BiTE（双特异性T细胞衔接器）在更多实体瘤中的应用探索，我们将有更多武器去重新激活那些耗竭的T细胞，为后线患者量身定制挽救方案。
[1] Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2023;389(6):491-503. doi:10.1056/NEJMoa2302983.
[2] Forde PM, Spicer JD, Provencio M, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2025;393(8):741-752. doi:10.1056/NEJMoa2502931.
[3] Di Federico A, Stumpo S, Mantuano F, et al. Long-Term Overall Survival With Dual CTLA-4 and PD-L1 or PD-1 Blockade and Biomarker-Based Subgroup Analyses in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Reconstructed Individual Patient Data Meta-Analysis. The Lancet. Oncology. 2025;26(11):1443-1453. doi:10.1016/S1470-2045(25)00429-2.
[4] Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab Versus Pembrolizumab for PD-L1-positive Non-Small Cell Lung Cancer (HARMONi-2): A Randomised, Double-Blind, Phase 3 Study in China. Lancet (London, England). 2025;405(10481):839-849. doi:10.1016/S0140-6736(24)02722-3.
[5] Chen Z, Yang F, Jiang Z, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy Versus Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer (HARMONi-6): A Randomised, Double-Blind, Phase 3 Trial. Lancet (London, England). 2025;406(10515):2078-2088. doi:10.1016/S0140-6736(25)01848-3.
[6] Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2024;391(14):1313-1327. doi:10.1056/NEJMoa2404873.
[7] Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2023;389(22):2063-2075. doi:10.1056/NEJMoa2307980.
[8] Osorio, Juan C., et al. Lesion-Level Response Dynamics to Programmed Cell Death Protein (PD-1) Blockade. Journal of Clinical Oncology 37.36 (2019): 3546-3555.
[9] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43(6):1093-1107.e9.
[10] 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会. 肺癌骨转移临床诊疗路径专家共识(2025版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(12):1152-1165.
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