BRAF+最前沿项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了曲美替尼与标准治疗在复发性低级别浆液性卵巢癌患者中的比较（GOG 281/LOGS）：一项国际、随机、开放标签、多中心、2/3期试验，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的未分化甲状腺癌患者：II期ROAR篮子研究的最新分析以及采用调整的发热不良事件管理办法处理使用达拉非尼联合曲美替尼的辅助治疗患者，改善了发热相关结局：COMBI-APlus的初步结果等内容，特别邀请中山大学附属肿瘤医院丁娅教授为我们带来深入解读。
中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心黑色素瘤与肉瘤内科
广东省抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委
广东省健康管理协会肿瘤防治专委会常委
广东省医院协会肿瘤生物治疗专委会秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会青委会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国肿瘤防治联盟皮肤与软组织肿瘤专委会委员
广东省抗癌协会生物治疗专委会委员
广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会及肿瘤免疫治疗专业委员会委员
南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会委员
1. 曲美替尼与标准治疗在复发性低级别浆液性卵巢癌患者中的比较（GOG 281/LOGS）：一项国际、随机、开放标签、多中心、2/3期试验
2. 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的未分化甲状腺癌患者：II期ROAR篮子研究的最新分析
3. 采用调整的发热不良事件管理办法处理使用达拉非尼联合曲美替尼的辅助治疗患者，改善了发热相关结局：COMBI-APlus的初步结果
4. 肿瘤突变负荷预测 BRAF 突变和微卫星稳定的转移性结直肠癌对 EGFR/BRAF 抑制剂的耐药性
5. KEYNOTE-022:帕博利珠单抗联合曲美替尼治疗BRAF野生型黑色素瘤以及晚期实体瘤的研究
1. 曲美替尼与标准治疗在复发性低级别浆液性卵巢癌患者中的比较（GOG 281/LOGS）：一项国际、随机、开放标签、多中心、2/3期试验
研究背景：低级别浆液性卵巢癌或腹膜癌的特征是MAPK通路突变，相对于高级别浆液性癌，其对化疗的敏感性降低。我们在复发性低级别浆液性癌患者中对比MEK抑制剂曲美替尼与医生选择的标准治疗。
研究方法：这项在美国和英国的84家医院进行的国际、随机、开放标签、多中心、2/3期试验。符合条件的患者为年龄18岁及以上，患有复发性低级别浆液性癌和可测量疾病（根据实体瘤疗效评价标准RECIST第1.1版定义），接受过至少一种含铂类药物的治疗方案，但未接受所有5种标准治疗药物，并且既往接受过数量不限的治疗方案。排除浆液性交界性肿瘤或肿瘤同时有低级别浆液性和高级别浆液性癌的患者。符合条件的患者按1:1随机分配至接受每日一次口服曲美替尼2 mg（曲美替尼组）或5种标准治疗方案之一（标准治疗组）：在每28天周期的第1、8和15天按体表面积给药，静脉注射紫杉醇80 mg/m²；每4周1次按体表面积给药，静脉注射聚乙二醇化脂质体阿霉素40-50 mg/m²；在每28天周期的第1、8和15天按体表面积给药，静脉注射拓扑替康4 mg/m²；每日一次口服来曲唑2.5 mg；或每日两次口服他莫昔芬20 mg。分层因素有地理区域（美国或英国）、既往治疗方案线数（1、2或≥3）、体能状态（0或1）和计划的标准治疗方案。主要终点是意向治疗人群在接受随机治疗期间由研究者评估的无进展生存期，在基线时通过影像学评估，每8周一次，持续15个月，此后每3个月一次。在接受至少一剂研究治疗的患者中评估安全性。本试验在ClinicalTrials.gov注册，NCT02101788，研究正在进行中，但不在招募中。
研究结果：2014年2月27日至2018年4月10日期间，260例患者入组并随机分配至曲美替尼组(n = 130)或标准治疗组(n = 130)。在主要分析时，有217例无进展生存期事件（曲美替尼组101例[78%]，标准治疗组116例[89%]）。曲美替尼组的中位无进展生存期为13.0个月(95%CI 9.9–15.0)，而标准治疗组为7.2个月(95%CI 5.6–9.9)（风险比HR为0.48[95%CI 0.36–0.64]；p < 0.0001）。曲美替尼组中最常见的3级或4级不良事件为皮疹(17[13%])、贫血(16[13%])、高血压(15[12%])、腹泻(13[10%])、恶心(12[9%])和疲乏(10[8%])。标准治疗组中最常见的3级或4级不良事件是腹痛(22[17%])、恶心(14[11%])、贫血(12[10%])和呕吐(10[8%])。两组均未发生治疗相关死亡。
研究结论：曲美替尼可作为复发性低级别浆液性癌患者的一种新的标准治疗选择。
低级别浆液性癌占所有卵巢上皮癌的5%，与高级别浆样性癌相比具有更高的MAPK通路的突变频率并且普遍表达野生型TP53，大多数患者在诊断时即是晚期，患者对化疗的应答率低，超过70%的患者容易复发。在既往的一项研究[(MILO)/ENGOT-ov11]中，对比MEK抑制剂比美替尼与研究者选择的化疗在低级别浆液性癌的应用中，没有达到研究的主要终点，但研究分析表明KRAS突变和比美替尼疗效存在相关性。本研究旨在对比复发性低级别浆液性癌患者中使用MEK抑制剂曲美替尼与医生选择的标准治疗的疗效。本研究达到了主要研究终点，即曲美替尼较标准治疗组显著改善中位PFS（分别是13个月vs 7.2个月，HR=0.48, P＜0.0001），是第一项在低级别浆液性癌中获得阳性结果的随机试验，表明与标准治疗相比，MEK抑制剂曲美替尼可使疾病进展风险降低52%。其次，曲美替尼组ORR为26%显著优于标准治疗组的6%，68%（88人）的标准治疗组患者交叉到曲美替尼组，交叉后的中位PFS为10.8个月，ORR为15%，均较初始曲美替尼组的PFS和ORR更差，加之亚组分析显示既往接受治疗线数越少，曲美替尼降低疾病进展风险的幅度越大（既往接受1线vs 2线 vs 3线，HR分别为0.33 vs 0.48 vs 0.51），说明对于复发性低级别浆液性癌早线使用曲美替尼，患者获益更大。此外，两组均未出现治疗相关性死亡，安全性与既往研究报道的一致，未出现新的不良反应，毒性可耐受。综上所述，曲美替尼可作为进展性或复发性低级别浆液性癌患者的一种新的标准治疗选择。
表1. 患者基线特征
图1. 研究者评估的无进展生存期
2. 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的未分化甲状腺癌患者：II期ROAR篮子研究的最新分析
研究背景：基于对II期ROAR篮子研究的ATC队列中23名可评估的有应答的患者进行的中期分析，达拉非尼加曲美替尼的联合疗法在一些国家被批准用于治疗BRAF V600E突变的未分化甲状腺癌（ATC）。我们报告了一项最新的分析描述了达拉非尼联合曲美替尼在整个ROAR ATC队列中36名患者的疗效和安全性，并进行了约4年的额外随访。
患者和方法：ROAR是一项开放标签、非随机、II期篮子研究，评估达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的罕见癌症。ATC队列包括36名患有不可切除或转移性ATC的患者，他们接受了达拉非尼150毫克每日两次，曲美替尼2毫克每日一次，直到疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。主要终点是研究者评估的客观有效率 (ORR)，根据实体瘤的反应评估标准1.1版。次要终点包括持续应答时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果：在数据截止时（2020年9月14日），中位随访时间为11.1个月（范围0.9个月-76.6个月）。研究者评估的ORR为56%（95%CI 38.1%-72.1%），包括3个完全缓解；12个月DOR率50%。中位PFS和OS分别为6.7个月和14.5个月。12个月的PFS和OS率为43.2%和51.7%，24个月的OS率为31.5%。额外的随访没有发现新的安全问题，不良事件与达拉非尼联合曲美替尼的既定耐受性一致。
研究结论：这些最新结果证实了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变型ATC的巨大临床效益和可控毒性。达拉非尼联合曲美替尼明显改善了长期生存，是这种罕见的侵袭性癌症的有意义的治疗选择。
未分化甲状腺癌（ATC）很罕见，仅占所有甲状腺癌的2%，但却是恶性度最高的一种类型，有15%-50%的患者在初诊时已经伴随局部浸润或远处转移，预后极差，1年的生存率仅有20%。由于ATC病情多数偏晚并且不能吸收放射性碘，因此用于甲状腺癌的标准治疗，比如甲状腺切除术和放射性碘治疗对于ATC的疗效不佳，后者常常只能接受系统性治疗。然而即使采用包括多靶点抑制剂以及化疗的治疗方式，ATC的有效率也仅仅只有15%左右，仍不能满足临床需求。ATC中BRAF突变率约为50%左右，突变者具有更差的预后。而ROAR篮子研究是基于BRAF突变阳性的9种晚期/转移性实体瘤在没有标准治疗的前提下使用达拉非尼联合曲美替尼（Dab+Tram）治疗，ATC则是其中一类。在2018年发表的初步结果中（中期分析截止日期为2016年8月26日），16名患者（15例在主要分析队列，1例在扩展队列）的研究者评估的ORR为67%，12个月的DOR、PFS和OS分别为90%，79%和 80%，并且安全性与既往研究中的黑色素瘤等一致，因此Dab+Tram双靶同年被FDA批准用于没有有效治疗方案的BRAF突变晚期/转移性ATC。本研究则是进一步分析ROAR篮子研究中ATC队列的36名患者（15名主要分析队列，21名扩展队列）近4年的随访数据。截止2020年9月14日，研究者评估的ORR为56%，其中BRAF V600E突变阳性患者ORR为61%（20/33），中位DOR为14.4个月，12个月和24个月的DOR率分别为50.0%和43.7%。中位PFS和OS分别为6.7个月和14.5个月。12个月的PFS和OS率为43.2%和51.7%，24个月的PFS率和OS率为27%和31.5%。没有研究治疗相关性死亡的发生，安全性与既往报道的相似。总体而言，患者接受了接近完全的治疗剂量（达拉非尼平均剂量为252.7mg/天，曲美替尼为1.7mg/天）。因此，Dab+Tram能够改善BRAF突变ATC患者的长期生存，且毒性可耐受。不仅如此，在ROAR研究的其他研究队列（如胆管癌、低级别胶质瘤等），也获得了较好的结果，进一步证实了Dab+Tram在BRAF突变实体瘤的潜在应用前景。同时，文章中也提出本研究纳入的患者必须是可以独立吞咽试验用药，因此入组试验患者可能存在选择偏倚，对于临床中因肿瘤局部负荷太大压迫食道进而不能正常吞咽的患者的疗效仍不能完全等同，也期待大型真实世界数据的报道。
表2. 研究者和独立评估者评估的总反应率
CR,完全缓解；ITT，意向治疗者；NE，未评估；ORR，客观缓解率；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD疾病稳定。a包括中心确认的BRAF V600E突变型疾病患者。
图2. 研究者评估的Kaplan-Meier无进展生存期 (A）和总生存期（B）
3. 采用调整的发热不良事件管理办法处理使用达拉非尼联合曲美替尼的辅助治疗患者，改善了发热相关结局：COMBI-APlus的初步结果
研究背景：COMBI-AD证实了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗完全切除的Ⅲ期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的长生存获益；然而，9%的患者因发热而永久停药。COMBI-APlus评估了一种调整的发热管理办法是否能减少高级别发热和改善发热相关的不良结局。
研究方法：COMBI-APlus是一项开放标签的Ⅲb期研究，对高危的完全切除Ⅲ期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者进行为期12个月的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗，评估这种调整的发热管理办法。当出现发热（体温≥38℃）或因疑似反复发热而出现发热综合征时中断双药。一旦患者症状消失≥24小时后，以相同剂量重新开始治疗。主要终点是包含3/4级发热率、因发热住院率或因发热永久性停药率与COMBI-AD历史数据对照的综合发热率（20.0%；95%可信区间[CI]，16.3%-24.1%）。
研究结果：在数据截止时（2020年10月5日），COMBI-APlus达到了其主要终点，即综合发热率显著改善（8.0%[95%CI，5.9%-10.6%]），3/4级发热率为3.8%，因发热住院率为4.3%，因发热而停药为2.4%。估测12个月无复发生存率为91.8%（95%CI，89.0%-93.9%）。最常见的不良事件与COMBI-AD一致，14.7%的患者因不良事件而永久停药。
研究结论：调整的发热管理方法可以降低严重发热的后果，使患者能够在家中管理发热，并帮助患者继续治疗。
达拉非尼联合曲美替尼（Dab+Tram）已经获批用于完全切除的Ⅲ期BRAFV600突变黑色素瘤患者辅助治疗以及晚期或转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者的一线治疗，显著改善BRAF突变黑色素瘤患者的临床预后。然而，不论是临床研究还是临床实践中，发热是Dab+Tram双靶治疗最常出现的不良反应。另外，既往认为达拉非尼是导致发热的主要因素，因此会选择在体温达到38.5℃-40℃时先停达拉非尼，＞40℃时才同时停用双药，这种发热管理流程不仅复杂，并且从COMBI-d研究看到，Dab+Tram双靶治疗的发热率要高于达拉非尼单药（51% vs 28%），说明曲美替尼也会导致发热。而COMBI-APlus研究则重新调整了发热管理办法，只要患者体温≥38℃或因疑似反复发热而出现发热综合征（寒战、僵直、盗汗或流感样症状）时就立即停用双药，直到发热控制≥24小时后，再同等剂量启用Dab+Tram双靶治疗，不仅管理发热流程更简单，并且对比COMBI-AD研究，综合发热率（包括3/4级发热率、发热所致住院率或永久性停药比率）也显著改善（20% vs 8%），达到了COMBI-APlus研究的主要研究终点，此外，12个月的RFS率也较COMBI-AD研究略有改善（91.8% vs 88%），但最终生存数据和患者生活质量数据还有待长期随访结果的证实。除此之外，在去年ASCO年会也同样报道了类似本研究的发热管理办法，在COMBI-i研究的对照组（安慰剂加达拉非尼联合曲美替尼组）的综合发热率也较COMBI-d/v研究更低，说明新的发热管理办法也同样适用于晚期/转移性黑色素瘤患者。在COVID-19流行的当下，新的发热管理办法降低因发热导致的住院率也有重要意义。
图3. 调整的发热管理办法（A）以及COMBI-APlus和COMBI-AD发热管理策略的比较（B）。NSAID，非甾体抗炎药。
表3.患者基线特征
AJCC 8，《美国癌症联合委员会癌症分期手册》，第8版；ECOG，东部肿瘤合作小组；IQR，四分位区间。a. 尽管每个方案只允许V600 E/K，但根据统计分析计划，一名V600D突变患者被纳入分析。b.无淋巴结受累的移行转移患者。
表4.发热事件特征
IQR，四分位区间。a. COMBI-APlus综合发热率与COMBI-AD 20.0%的历史数据对照相比（95%CI，16.3%-24.1%）。b. 该百分比是根据374名出现发热患者计算出的。c.一个患者具有多个严重不良事件时，只在最高等级下计算。d. 数据截止时间是2020年10月5日。
表5. 药物暴露情况
IQR，四分位区间。a. 平均剂量不考虑无药物日，而剂量强度和相对剂量强度包括零剂量日在内的计算。b. 剂量强度（mg/天）=实际累积剂量（mg）/暴露于研究治疗的持续时间（天）。c. 相对剂量强度=剂量强度（mg/天）/计划剂量强度（mg/天）。
4. 肿瘤突变负荷预测 BRAF 突变和微卫星稳定的转移性结直肠癌对 EGFR/BRAF 抑制剂的耐药性研究
研究目的：揭示与BRAF突变及MSS 转移性结直肠癌患者对 EGFR/BRAF 靶向治疗的原发性耐药相关的基因组和免疫组织化学表达谱的变化。
研究背景：BRAF 突变 mCRC 对BRAF抑制剂的原发性耐药率达 25%。目前还没有确定的生物标志物可以预测原发性耐药。TMB 反映了 MSS mCRC中较高的肿瘤异质性，较高的 TMB 与 MSS mCRC 中 EGFR/BRAF 抑制剂的原发性耐药相关。
研究方法：在这项接受 EGFR/BRAF ± MEK 抑制剂治疗的多中心对照研究中，我们比较了原发性耐药队列（N = 20；RECISTv1.1 PD/SD，无进展生存期 [PFS] <16 周）与敏感性队列（N = 19；RECISTv1.1 PR/CR，无进展生存期 [PFS] ≥16 周）的综合基因组分析、TMB、BRAF 突变转录亚型 (BM ) 和 PTEN 表达。
研究结果：相比耐药亚组，左半肿瘤（占总数的 28%）在敏感亚组中更常见（53% VS 10%，P = 0.010）。PIK3CA/MTOR 通路的基因组改变、BM1 状态和 PTEN 缺失在耐药和敏感肿瘤患者中的分布相似。CCND1-3基因扩增仅在原发性耐药患者中出现（20% VS 0%，P = 0.106）。相比敏感亚组，TMB 和TMB中间水平（TMB-I, 6-20 突变/Mb）在耐药亚组中较高（中位 TMB：6 [IQR，3-7.29]对3 [IQR，1.26-3.5]；P = 0.013 ; TMB-I/H: 60%对比11%；P = 0.001)。TMB-I 患者的 PFS（3.3 VS 5.9 个月；HR = 2.19, 95%CI, 1.07–4.47, P = 0.031）和总生存期（6.3 VS 10.5 个月；HR = 2.22, 95%CI, 1.02–4.81 , P = 0.044)都比较短。
研究结论：尽管样本量较小，但在 MSS 及BRAF突变的 mCRC患者中，较高的 TMB 与 较少的EGFR/BRAF 抑制剂获益之间的关联性值得前瞻性研究的进一步验证。
图4. 研究队列的遗传改变热图，根据无进展生存期对患者进行排序
图5. 不同 TMB 状态的无进展生存期 ( a ) 和总生存期 ( b )的生存曲线图
5. KEYNOTE-022:帕博利珠单抗联合曲美替尼治疗BRAF野生型黑色素瘤以及晚期实体瘤的研究
研究目的：I/II期临床研究KEYNOTE-022 （NCT02130466）的第四、五部分，旨在探索帕博利珠单抗联合曲美替尼治疗实体瘤以及BRAF野生型黑色素瘤的最大可耐受剂量（MTD），安全性和有效性。
患者和方法：患者接受持续或者间断剂量的帕博利珠单抗联合曲美替尼治疗。持续治疗的剂量为给予2周或4周的曲美替尼导入期，随后给予帕博利珠单抗每3周一次（Q3W）联合曲美替尼每天一次（QD）。间断治疗的剂量为给予2周的曲美替尼导入期，随后给予帕博利珠单抗联合“2周用药/1周停药”的曲美替尼治方案。使用3+3的剂量递增方案，进行剂量确认。
研究结果：本研究共纳入42例患者。在初始剂量水平（DL），没有患者出现剂量限制性毒性（DLTs）。在随后的DLs，38例患者中有10例出现了DLTs。在持续治疗组，MTD为2周曲美替尼1.5mg QD的导入期后，接受帕博利珠单抗200mg Q3W联合曲美替尼1.5mg QD的治疗（持续治疗 DL2a）；在持续治疗DL2a组，5例患者（31%）出现了3/4级治疗相关不良反应（TRAEs）；客观缓解率（ORR）为0%。持续治疗DL1组和DL2b组的ORR分别为40%和0%。在间断治疗组，MTD为2周曲美替尼2 mg QD的导入期后，接受帕博利珠单抗200mg Q3W联合曲美替尼2 mg QD的治疗（间断治疗 DL2）；在间断治疗 DL2组，7例患者（47%）出现了3/4级TRAEs；ORR为27%。间断治疗DL1组的ORR为33%。
研究结论：本研究确定了帕博利珠单抗与曲美替尼持续和间歇给药的 MTDs。 该组合的抗肿瘤活性有限，间歇给药相对于持续给药，其 ORR 更高，安全性可控。
表6. 患者基线特征
表7. 不同剂量水平的剂量限制性毒性
表8. 不同剂量水平的最佳总体响应率，达到响应的时间以及响应持续时间
图6. 对帕博利珠单抗联合曲美替尼治疗的临床反应特征
(A) 基于 RECIST v1.1 研究者审查的确认响应者的响应时间和进展时间；(B) 研究者审查的基线时可测量疾病患者的靶病变大小的最佳百分比变化；(C) 目标病变大小随时间变化的百分比
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