肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期介绍非鳞癌的化疗联合免疫治疗。其中主要讲解进口研究Keynote189、IMPOWER130、IMPOWER132、EMPOWER-Lung3、POSEIDON和Orient11、CameL、Rational 304、GEMSTONE-302、CHOICE等五项国产临床研究。
如图所示，今后联合治疗的主题将不再仅仅是在化疗的基础上进行加减，如化疗+抗血管生成治疗或化疗+免疫治疗；实际上是在以免疫为基础上进行加减，如免疫+化疗、免疫+抗血管生成治疗、免疫+其他免疫、免疫+疫苗等。
通过解除原本被肿瘤细胞抑制住的细胞，同时联合增加抗原递呈，或增加抗原的产生等方式，联合治疗会放大原本免疫治疗的效果。
因此，联合治疗才是今后的主体。
KEYNOTE189研究
如图所示，KEYNOTE189研究首先纳入非鳞癌，排除EGFR/ALK突变（后文中所有研究均排除，因具有EGFR/ALK突变的驱动基因的病人，使用免疫治疗的疗效非常之差），是最经典的研究之一。
一组化疗方案为培美曲塞+铂类联合K药(帕博利珠单抗)治疗，若无进展使用K药+培美曲塞维持；
另一组化疗方案为培美曲塞+铂类药物+安慰剂维持治疗，若无进展使用培美曲塞维持。
K药进行双终点，次要终点是ORR和安全性。
入组人群中两组人群并无不一致，纳入标准都是体力评分。
基线特征来看，该组研究中良好病人和既往吸烟的病人占绝大多数，同时还包含一部分脑转移和肝转移的病人。
这表示自身有丰富血供的病人可能对免疫治疗的疗效有不错的表现。
PD-L1 表达＜1%、＞50%和处于1%~49%之间的人群，大约各占1/3，既往一部分病人可以进行辅助治疗。
对于主要重点OS，Total Population部分的HR为0.56，平均值是22个月~10个月。如图所示，TPS在大于50%时的两条曲线分隔很开，表明平均值在之前并没有达到，实际上后面做了一个更新，即27个月对比10.1个月。
PD-L1 TPS处于1%~49%的人群中显示是21个月对比12个月；PD-L1＜1%中是17.2个月对比10.2个月。
PD-L1 TPS＞50%和PD-L1＜1%的差值达到联合组的10个月，对于对照组来说，如图所示单纯用化疗组的三组表现是差不多的。
PFS是同样的情况：总体人群9个月对比4.9个月，在＞50%这部分PFS的表现更好；1%~49%这部分是9.2个月对比4.9个月；＜1%这部分两者的PFS并没有延长，但由于免疫治疗有长拖尾效应，因此OS还是得到了获益。
对于耐药之后，患者继续应用免疫治疗是否获益的指标是PFS2，无论对于PD-L1 TPS＞50%，还是对于PD-L1 TPS处于1%~49%以及PD-L1 TPS＜1%这部分，由于免疫的长拖尾效应，因此PFS2也是获益的。
基于KEYNOTE189研究中全部患者的缓解率显示，联合治疗缓解率（ORR）可以达到48%，单药的ORR大概在45%。
对于TPS＞50%的有效率能达到62%，TPS1%~49%的ORR在49%，＜1%的ORR只有32%，三组数据都明显优于化疗组，化疗组的ORR大概在15~25%之间。
如图所示，TPS＞50%这部分患者的ORR可以达到62.1%，而在Keynote-024试验中，ORR是47%。
如果患者的体力是良好的，无论从有效率还是OS、PFS都能比单药要进行一个明确的延长，这种明确的延长也会体现在缓解率（ORR）中。
不良事件没有什么特殊，除了免疫相关的不良反应之外，还有化疗相关的一个不良反应。
IMPOWER130研究
在既往临床研究中，大部分研究方案均为化疗+免疫治疗对比单独化疗，但维持治疗仿照K药研究，在进展之后使用K药+培美曲塞进行维持，对照组则是单独培美曲塞维持。
IMPOWER130是比较特殊的，该临床研究中无交叉对照组，因此研究组为阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂，对照组没有交叉，仅使用白蛋白紫杉醇+卡铂。
从基线特征来看，PD-L1高表达的这部分人群占比低，PD-L1低表达＜1%的这部分人群占比高。
如图所示，总体的PFS和OS 两组之间有着明显的差异：OS是18.6个月对比13.9个月；PFS是7.0个月对比5.5个月；HR两者均是右边缘不跨线；P值有明确的差异，因此这还是一个阳性的结果。
可能由于图中入组人群的不同，终点有稍微跨线一点，但从总体情况来看，PFS基本上是不跨线的。
从有效率来看，联合治疗是49.2%，化疗组是39.1%。
安全性不做过多的介绍，如图没有特殊的安全性的不良报道。因此IMPOWER130紫杉醇联合卡铂联合IMPOWER也是指南的一个选择。
回过头再来看K药的KEYNOTE189研究中HR为0.59，而IMPOWER的HR只有0.79，因此从HR出发还是应用K药的效果会比较好。
王洁教授在之前做过一个网络META分析：将非小细胞肺癌的PD-1和PD-L1联合治疗做了总汇。虽然这些药物没有办法直接进行对比，例如PD-1联合化疗对比PD-L1联合化疗结果如何，但通过网络的META分析，可以达到间接对比的效果。
实际上，对于非小细胞肺癌的PD-1和PD-L1，HR在0.7~0.8之间，因此我们会更倾向于选择化疗联合PD-1的方案。
IMPOWER132研究
实际上，如果说IMPOWER130是勉强过关，那么IMPOWER132就是失败。
IMPOWER132研究方案选择培美曲塞+铂类，没有使用紫杉醇+铂类。
基线特征并无特别，PD-L1低表达人群占主要。
如图，PFS取得了阳性的结果，11.7个月对比7.6个月对比5.2个月，对于PD-L1高表达和PD-L1低表达都取得了阳性的差异。
很遗憾对于OS而言，IMPOWER132研究没有取得阳性的结果。如图所示，OS是17.5个月对比13.6个月，HR跨线的同时P值是0.156。
对于PD-L1来说，或许应该选择相对弱一点的方案如紫杉醇+铂类，而对于相对强一点的方案如培美曲塞+铂类，或许体会不到PD-L1加入所带来的获益，当然对于PD-1的情况会不一样。
安全性不多赘述，没有特别报道。
EMPOWER-Lung3研究
EMPOWER-Lung3研究和IMPOWER132研究是一样的设计。
如图所示，EMPOWER-Lung3研究者选择的治疗方案是含铂双药化疗，一组是西米普利单抗，一组是安慰剂。
其中，西米普利单抗已经批准用于一线治疗PD-L1＞50%的非小细胞肺癌。
从基线特征来看，入组人群中PD-L1＜1%、PD-L1处于1%~49%和PD-L1＞50%还是三分天下。
如图所示，有效率43%对比27%，联合治疗的CR率更高一点。整体患者DOR中位数15.6个月对比有效人群DOR中位数7.3个月，有将近一倍的差值。
总体OS相对它的差值HR是0.56，PFS有所延长，是非常好的结果。
安全性无特殊的不良报道。
POSEIDON研究
POSEIDON研究是今年世界肺癌大会报道的研究。如图所示，治疗方案一组选择单药PD-L1+化疗，另外一组选择单独化疗；B组选择双药PD-L1和CTLA-4联合化疗，进展之后用不同的方式维持。
基线特征，入组人群中PD-L1＜1%、PD-L1处于1%~49%和PD-L1＞50%实际也是三分天下的情况。
如图所示，PFS是5.5个月对比4.8个月，OS是13.3个月对比11.7个月，P值是0.07，HR值刚好跨线1.02。
因此OS仅取得了延长的趋势，是一个阴性的研究。
对于化疗联合的PD-1和CTLA-4，无论是 PFS还是OS，都取得了阳性的结果。
但这个结果也会给我们带来深入的思考：其他药物只是化疗联合免疫检查的抑制剂，POSEIDON研究需要化疗联合双免的抑制剂，虽然取得了阳性的结果，但是否会带来更多的患者的副反应和经济负担都有待考证。
Orient11研究
国产研究Orient11，从实际来看，完全仿照了KEYNOTE189研究，Orient11研究使用信迪利单抗代替了KEYNOTE189研究中的帕博利珠单抗。
基线特征，入组人群中PD-L1＜1%、PD-L1大于1%乃至PD-L1＞50%也是三分天下的情况。
PFS是8.9个月对比5.0月，p值小于0.01，HR是0.48，甚至比进口的K药的HR值是0.54下降的是更明显的。
如图PD-L1高表达这部分人群的HR达到0.31，PD-L1低表达这部分人群的差值并不明显，PD-L1处于1%~49%这部分人群HR是0.53，PD-L1＜1%这部分人群HR是0.66。
目前OS在统计时还没有达到，但由于它的长拖尾效应和PFS在不同PD-L1表达中延长的效果相当不错，因此OS预估也是一个阳性的结果。
有效率是51.9%对比29.8%，跟其他的研究相差无几。
安全性和既往的研究报道差不多，免疫导致的不良事件在5%左右。
如图是免疫不良反应的分布，3~5级主要分布于免疫介导的肺炎、皮疹、淀粉酶升高等。
CameL研究
CameL研究使用的治疗方案是卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+铂类，同时排除EGFR/ALK突变的病人，遗憾的是该研究并没有交叉。
基线特征，从PD-L1高表达来看，PD-L1处于1%~49%是53%，PD-L1＜1%是24%，PD-L1＞50%是15%。
CameL研究跟Orient11研究并不太一样，CameL研究可能更符合中国的特点，相对于PD-L1＞50%的人群是比较少的。
主要终点PFS是11.3个月对比8.3个月，或许会有疑问于对照组的PFS为什么这么好，但是无论如何HR是0.60，是一个相当不错的水平。
同样由于成熟度不高，OS没有达到，但ORR是60.5%对比38.6%，是一个远超于化疗的结果。
安全性并没有特别的不良反应，因此目前信迪利单抗和卡瑞利珠单抗都已获批指南的适应症，且进入CSCO指南，经过中国药监局的批准，可以参加医保。
Rational304研究
Rational304研究应用了替雷利珠单抗，替雷利珠单抗是第三个获批用于肺癌的国产免疫治疗药物。
替雷利珠单抗既往被批准的适应症是泌尿上皮肿瘤，信迪利单抗被批准的第一个适应症是霍奇金淋巴瘤，卡瑞利珠既往被批准用于包括肝癌和食管癌等的适应症。
Rational304研究中替雷利珠单抗的设计和KEYNOTE189的设计一样，培美曲塞+铂类+替雷利珠单抗后双药维持。
基线特征来看 PD-L1的表达水平，同样是近乎于三分天下的情况，其中PD-L1小于1%的这部分人群高一点，比较符合中国人群的特点。
PFS是9.7个月对比7.6个月，HR是0.64，或许与其他两个国产药信迪利单抗和卡瑞利珠单抗对比起来稍微差一点。
有效率57.4%对比36.9%实际上并不弱，也有一部分CR的病人和KEYNOTE189研究几乎是差不多的。
不良事件是化疗相关的不良反应和免疫相关的不良反应。
如图所示OS没有达到。吸烟的这部分病人对于免疫治疗的疗效是比较好的，因此有效率高；由于吸烟的病人比例是比较高的，因此对非吸烟的这部分病人有效率可能稍微差一些。
吸烟这部分病人的HR达到0.46，远小于全体人群的HR0.64，非吸烟者PFS没有太多的差异。
OS、ORR两组之间差异不明显，总体不良反应吸烟人群和非吸烟人群差别不大。
GEMSTONE302研究
在说GEMSTONE302研究之前，不得不说GEMSTONE301研究。
GEMSTONE301是由吴一龙教授牵头，模仿PACIFIC研究（对于局部晚期同步放化疗之后用于免疫的维持）的一个研究，实际上，目前国内同步放化疗的病人只有25%，或许是因为人种和耐受性的问题，国际上欧洲的比例也比较低，只有美国同步放化疗能达到60%，而国内基本上是序贯治疗。
今年GEMSTONE-301研究的最新进展中，序贯治疗同步放化疗之后用免疫维持，取得了非常好的阳性结果。这意味着序贯放化疗之后也可以使用免疫维持，这就是GEMSTONE-301研究。
再来看GEMSTONE302研究，研究者选择的方案是舒格利单抗联合化疗，其中包括腺癌和鳞癌。
舒格利单抗联合化疗，在腺癌部分，会用到维持治疗；而在鳞癌的治疗上，实际上没有这种联合的维持治疗。因为对于鳞癌在既往的化疗中，没有维持的证据；只在腺癌上才有培美曲塞的维持证据。
因此对于鳞癌免疫的维持治疗，后续是单独免疫治疗的维持，而对于腺癌，是培美曲塞联合免疫治疗的维持。
如图所示，PFS是9.0个月对比4.9个月，HR0.48是相当不错的结果；舒格利单抗OS是22.8个月对比17.7个月，HR是0.67，HR值右侧是跨线的， P值有统计学差异。
CHOICE01研究
CHOICE01研究即特瑞普利单抗，在今年的世界肺癌大会上曾报道EGFR这部分病人耐药后化疗联合特瑞普利单抗。
对于EGFR二线的耐药，有效率甚至可以达到50%，PFS已经达到7.3个月，OS甚至能达到20几个月。（视频导引：【轶说肺癌】王颖轶教授：山穷水尽疑无路，…靶向耐药后仍有光明（上集）（第五讲））
CHOICE01研究是一线治疗，研究者选择紫杉醇+卡铂，对于鳞癌；或者培美曲塞+铂类（卡铂或者顺铂）。
如图所示，PFS是8.3个月对比5.6个月，HR是0.58，P值小于0.001，因此这还是一个非常经典的设计。
对于OS，由于是最后一个国产的免疫治疗，因此OS这里并没有达到研究终点。
总结
免疫联合化疗一线治疗非鳞癌的10个研究，在基本的研究设计上是差不多的，但由于不同的研究选择的对照组不同，有效率的差异基本在50%到60%之间；PFS基本上在9到10个月或者11个月之间，化疗组对照组PFS在5~6个月，对于这种PFS的HR，基本上在0.5~0.6之间。
OS最好的可能是CameL研究，但是CameL研究由于化疗组的有效率是比较高的，因此化疗组OS能达到20个月，实际上和平均10个月~12个月的OS不太相符。其他几个研究里，化疗组基本上都是在10个月到12个月。对于OS的HR值，目前达到了终点的几个研究大概在0.6~0.7之间。KEYNOTE189的OS是0.6的水平。
不良反应中，基本上各组没有什么特别。
研究终点有的是PFS有的是OS，但如果是双终点的研究，可信度还是更高的。
除了 POSEIDON研究、IMPOWER132研究外，其余研究都已经进入指南或即将进入指南。
如图所示的已经批准进入NCCN指南的研究，包括K药联合培美曲塞联合卡铂或者顺铂，包括白蛋白紫杉醇IMPOWER130研究联合卡铂联合ATEZO这些双药联合的方案。
1%~49%这部分也是一样的情况，其中K药是2B类推荐，基本都属于双药联合，还包括在接下来的课程中会讲解到的双免治疗。
1）免疫联合化疗相比于免疫单药有延长生存期的获益。
2）无论是进口药物或是国产药物，期待更多的新药来探索不同的治疗模式。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：与时俱进的化疗联合免疫治疗（上集）（第十八讲）
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