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【JCO】新发现！CD123表达与儿童AML高危疾病特征相关

2022年02月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD123在成人急性髓性白血病（AML）中的高表达率及其与高危基因改变和化疗耐药疾病的相关性引起了人们对CD123靶向治疗策略的浓厚兴趣。在接受多种CD123靶向药物治疗的AML临床前模型中观察到显著的抗白血病疗效，如融合蛋白、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗。CD123表达在儿童AML中的发生率和预后意义目前尚未明确。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发布儿童肿瘤组AAML1031 III期试验(NCT01371981)中的新诊断AML儿童患者治疗队列中的CD123表达和相关临床特征。

研究背景

CD123是白细胞介素3受体（IL-3受体）的α链，在CD123在正常浆细胞样树突状细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞上及多种血液系统恶性肿瘤中均有表达。成人AML患者中CD123表达与较高的化疗耐药率和高风险基因改变相关，尤其是FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)。此外，在白血病干细胞上发现了高水平的CD123表达（存在细胞周期休眠细胞群），可能导致化疗耐药和复发。本研究中在儿童肿瘤组方案AAML1031（一项蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合常规化疗的III期随机试验）的背景下，研究者描述儿童AML中CD123表达的发生率和预后意义。

研究方法

在中心临床实验室通过多维流式细胞术免疫表型分析前瞻性分析诊断性骨髓标本(n=1,040)中的AML原始细胞的CD123蛋白表达。根据白血病相关细胞遗传学和分子学改变和诱导结束时可测量的残留疾病水平，将患者分层为低风险组或高风险组。低风险组包括RUNX1-RUNXT1融合的t(8;21)、CBFBMYH11融合的inv(16)/t(16;16)、NPM1（核仁磷酸蛋白1）突变或无FLT3-ITD改变的CEBPA突变的患者。高危组包括等位基因比率高的患者（FLT3-ITD、5号单体、del(5q)或7号单体）。

研究结果

从2011年7月6日至2014年7月18日，研究共纳入1,400例新诊断的AML儿童患者。1040例患者(78.7%)的诊断性骨髓标本可用，并通过MDF分析CD123细胞表面蛋白表达（图1）。根据CD123表达的流式细胞定量将研究人群平均分为四分位数（n=260）。第1个四分位(Q1)、Q2、Q3和Q4的每个细胞的中位CD123分子分别为557.5（范围121.2～781.7）、1,015.1（范围784.8～1,312）、1,660.4（范围1,315～2,169.5）和2,963.3（范围2,181.6～11,726.1）为了进行分析，将CD123表达最高四分位数(Q4)的患者与表达较低四分位数(Q1-Q3)进行比较。队列间性别、人种、种族和年龄相似。Q4患者的诊断性外周血白细胞计数和骨髓原始细胞百分比最高。

图1.JPG

图1：患者特征

CD123表达水平和疾病特征

在遗传低风险患者中，t(8；21)（Q1-3 :18.3% v Q4: 3.2%；P<0.001）和inv(16)（Q1-3: 11.4% v Q4:4.8%;P=0.002）的患病率与CD123表达呈负相关。同样，CEBPA突变率（Q1-3:8.1%v Q4:0.4%；P < 0.001）与CD123表达呈负相关.而NPM1突变率在所有CD123四分位数中相似。在遗传高风险患者中，观察到FLT3-ITD之间存在直接相关性（Q1-3:8.6%v Q4:34.2%；P <0 .001）和CD123表达。相反，未检测到CD123表达水平与单体7或单体5/del(5q)之间的相关性。与CD123高表达相关的其他细胞遗传学异常包括DEK-NUP214融合的t(6;9)（Q1-3 1.2%v Q4 3.1%;P=0 .035）和KMT2A重排(Q1-3:19.6%v Q4:31.8%；P<0.001).通过AAML1831方案定义的风险分层对特定KMT2A融合伴侣进行进一步的亚组分析，证明高风险KMT2A重排与最高CD123表达的相关性更大（Q1-3: 7.2%v Q4: 15.0%；P<0 .001；图3）。NUP98重排患者发生在所有CD123四分位数组中，但Q4中最常见的NUP98NSD1融合的患病率较高（Q4:10.8%，Q1-3:3.0%；P<0.001），而第二常见的NUP98KDM5A融合更常发生在Q1-3（Q1-3:1.9%，Q4:0%；P=0 .017).

图2：基于CD123四分位数的选择(A)高风险和(B)低风险遗传特征的患病率

CD123表达水平和临床结局

基于CD123四分位数，患者达到形态学或MRD阴性缓解的能力无差异。尽管四分位数组之间的诱导反应相似，但5年总生存期(OS)（Q4:48.9%±6.9%，Q1-3:68.5%±3.5%；P<0.001）和5年无事件生存期(EFS)（Q4:32.3%±6.2%，Q1-3:50.1%±3.66%；P <0 .001）在Q4最低，与EOI1的5年累积发生率(RR)最高相对应（Q4:53%±7.6%，Q1-3:38.7±4.12%；P<0 .001）。在单变量模型中，CD123高表达(Q4)是OS（HR=1.73；P<0 .001）、EFS（HR = 1.59；P<0 .001）和RR（HR=1.57；P <0 .001) 较差的显著预后因素。在预后特征的多变量模型中，CD123高表达保留了OS（HR=1.43;P= 0.005）、EFS（HR=1.51；P<0.001）和RR（HR=1.42；P= 0.009) 的预后意义（图3）。

图3：CD123表达(Q1-3 vQ4)和其他预后因素的Cox单变量回归分析

研究结论

总的来说，CD123与儿童AML的疾病相关细胞遗传学和分子改变密切相关。CD123是复发性或难治性AML儿童的关键生物标志物和有前景的免疫治疗靶点，因为其在高风险基因改变和常规治疗临床结局较差的患者中普遍表达和富集。

参考文献

Lamble AJ, Eidenschink Brodersen L, Alonzo TA, et al. CD123 Expression Is Associated With High-Risk Disease Characteristics in Childhood Acute Myeloid Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2022;40(3):252-261. doi:10.1200/JCO.21.01595

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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