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【悦谈Vol.12】食管癌文献月评丨局晚期食管癌同步放化疗不同模式下的疗效探索

2022年01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。近期，一项发布于World J Gastrointest Oncol的研究，应用白蛋白紫杉醇联合洛铂进行了局部晚期食管癌同步放化疗前诱导化疗的新探索；而另一项发表于Front Oncol的网络荟萃分析，则探讨了靶向药物联合放化疗治疗食管癌的有效性和安全性。那么，这些研究的结果如何？又具有怎样的临床意义？【肿瘤资讯】有幸邀请到山东省肿瘤医院的胡旭东教授就本期分享的研究进行了精彩解读与点评，现整理如下，以飨读者。

胡旭东

肿瘤学博士/博士后，胸部放疗主任医师，硕士研究生导师

山东省肿瘤医院门诊部主任
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）秘书长
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会委员
山东省医学会肿瘤放射治疗分会食管癌学组委员
山东省医师协会放疗分会住培委员会副主任委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会常委兼秘书
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会青委副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤流行病学分会副主任委员
山东省临床肿瘤学会乳腺专委会常务委员
山东省老年医学会肿瘤MDT分会副主任委员
山东省疼痛医学会肿瘤放射治疗专委会副主任委员

白蛋白紫杉醇联合洛铂诱导化疗后行同步放化疗治疗局部晚期食管癌

背景：作为晚期食管癌二线及以上治疗药物，白蛋白结合型紫杉醇（ABP）的疗效和安全性已得到证实。洛铂（LBP）属于第三代铂类抗肿瘤药物，与前两代铂制剂相比，其毒性较低，已获批用于乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病的治疗。然而，其对食管癌治疗作用值得进一步研究。

方法：研究纳入经病理证实的晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。所有患者均接受2个周期的ABP联合LBP诱导化疗，然后行同步放化疗（RCT）：ABP 250 mg/m²，ivgtt，30min，d1，每3周一次；LBP：30mg/m²，ivgtt，2h，d1，每3周一次。共计划4个周期。同步放疗剂量为56～60Gy/28～30次、1.8～2.0Gy/次、5次/周。

结果：共纳入29例患者，其中26例完成治疗方案。诱导化疗后客观缓解率（ORR）为61.54%，疾病控制率（DCR）为88.46%，疾病进展（PD）率为11.54%；同步RCT后ORR为76.92%，DCR为88.46%，PD率为11.54%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，中位总生存期（OS）为15.83个月。Cox多因素分析显示，与单纯2个周期化疗相比，2个周期诱导化疗后行同步放化疗显著降低了PD发生的风险（P=0.0024）。非血液学毒性可耐受，唯一观察到的3级非血液学毒性是放射性食管炎（13.79%）。主要的血液学毒性为中性粒细胞减少，无4级不良事件（AE）发生。

结论：局部晚期ESCC患者采用ABP+LBP诱导化疗后联合同步放化疗治疗有效，不良反应轻微。因此，该方案值得临床推广应用。

患者基线水平及结果如下：

表1 患者基线特征

表2 短期疗效，n（%）

ORR：客观缓解率；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展

表3 不良事件（n=29）

图1 累积PFS和OS。（A）1年PFS；（B）1年OS

图2 多变量COX分析

胡旭东教授点评

同步放化疗依然是不可手术局部晚期食管癌的标准治疗，RTOG 85-01研究奠定了根治性同步放化疗在不可切除局部晚期食管癌中的标准治疗地位，该研究表明，相较单纯放疗，根治性同步放化疗（顺铂和氟尿嘧啶）可以更好地控制局部病灶和改善总生存。河北医科大学第四医院王军教授团队的一项meta分析显示，诱导化疗+同步放化疗模式较直接同步放化疗可提高1年生存率，但3年生存率未观察到差别。本项研究应用白蛋白紫杉醇联合洛铂诱导化疗后进行同步放化疗，结果显示诱导化疗后客观缓解率（ORR）为61.54%，并且发现总共4个周期的化疗较2个周期化疗降低了疾病进展的风险。该项研究应用新的药物（白蛋白紫杉醇联合洛铂）进行了局部晚期食管癌同步放化疗前诱导化疗的新探索，但该研究仅是单臂的探索性研究，病例数也较少，究竟哪些人群是诱导化疗的获益人群，尚需要大规模Ⅲ期临床研究进一步验证。

参考文献

Yan MH, Liu F, Qu BL, et al. Induction chemotherapy with albumin-bound paclitaxel plus lobaplatin followed by concurrent radiochemotherapy for locally advanced esophageal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2021 Nov 15;13（11）:1781-1790.

靶向药物联合放化疗治疗食管癌的有效性和安全性：一项网络荟萃分析

背景：同步放化疗（CRT）是无法手术食管癌（EC）的首选治疗方案。然而，CRT的疗效仍有待提高。

方法：本研究采用网络荟萃分析方法，对靶向药物联合CRT治疗EC进行了综合分析。从公共数据库中进行检索最初至2021年8月5日发表的文章，纳入了比较靶向药物联合CRT和单独CRT治疗食管癌患者疗效的随机对照试验。

结果：共纳入10项研究。基于Cox分析，纳武利尤单抗（67.4%）和厄洛替尼（64.6%）在无进展生存期（PFS）方面具有优势。在PFS发生率上，西妥昔单抗（比值比OR：1.39；95%CI：1.01～1.91；P=0.042）和纳武利尤单抗（OR：1.81；95%CI：1.34～2.44；P＜0.01）显著优于对照组。对于总生存期（OS），Cox分析中纳武利尤单抗（71.6%）和频数分析中尼妥珠单抗（69.7%）具有相对优势。在内镜和病理完全缓解（epCR；OR：2.81；95%CI：1.28～6.14；P=0.011）以及客观缓解率（ORR；4.71；95%CI：1.45～15.29；P=0.008）方面，尼妥珠单抗联合CRT显著优于对照组。靶向药物与显著的严重不良事件（SAE）风险无关。

结论：总之，仅基于频数分析结果，西妥昔单抗与纳武利尤单抗联合CRT较单用CRT可显著改善PFS率；然而，并未改善OS。对于epCR和ORR，纳武利尤单抗优于空白对照组。鉴于本研究的局限性，未来需要更多设计良好的随机对照试验对结果进行验证。

纳入研究的特征及结果如下：

表4 纳入研究的特征

NA：无可用数据；CRT：同步放化疗；EC：食管癌；#四分位范围

图3 靶向药物与空白对照联合CRT比较的网络荟萃分析网络图。（A）基于HR结果的PFS；（B）基于频数的PFS；（C）基于HR结果的OS；（D）基于频数的OS；（E）基于HR结果的局部复发；（F）基于频数的局部控制率；（G）内镜和病理学完全缓解；（H）ORR；（I）SAE

图4 靶向药物与空白对照联合CRT比较的网络荟萃分析森林图。（A）基于HR结果的 PFS；（B）基于频数的PFS；（C）基于HR结果的OS；（D）基于频数的OS；（E）基于HR结果的局域复发；（F）基于频数的局域控制率；（G）内镜和病理完全缓解；（H）ORR；（I）SAE

图5 通过网络荟萃分析基于HR结果对生存结局进行亚组分析（A） PFS；（B） OS

胡旭东教授点评

如何进一步提高局部晚期食管癌同步放化疗的疗效，是肿瘤学者一直在探索的问题。一项随机、多中心、Ⅲ期临床试验结果显示，紫杉醇加氟尿嘧啶方案与顺铂联合氟尿嘧啶治疗比较未显著延长OS，说明更换新的同步化疗方案，并没有改善同步放化疗的疗效。多中心Ⅲ期ToGA研究比较了曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在晚期 HER2+胃食管交界癌和胃癌患者中作为一线治疗的作用。研究结果显示，化疗联合曲妥珠单抗可以改善客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）和中位OS均有显著延长。基于此项研究，曲妥珠单抗已被批准用于初治的 HER2阳性转移性胃食管交界癌和胃癌患者。但对于食管癌的治疗，大多数研究显示，靶向药物的加入未看到更多的获益。KEYNOTE-590研究是首个探索免疫联合化疗在晚期食管癌一线疗效的全球多中心Ⅲ期临床试验，PD-1抑制剂帕博利珠单抗与化疗联合使用在食管癌患者中显示出生存获益，特别是在联合阳性评分（CPS）≥10的患者中，改写了食管癌的治疗模式。

本研究应用网络meta分析的方法，评估了靶向药联合同步放化疗（CRT）的疗效和安全性，发现西妥昔单抗和纳武单抗联合CRT可以显著提高PFS率；纳武单抗和尼妥珠单抗联合CRT治疗和单纯CRT治疗对比，只有相对优势。总体安全性较好，相比于单纯的CRT，厄洛替尼、西妥昔单抗和纳武单抗联合CRT不会引起更多的SAE。这些疗效和安全性的结果，为靶向药，特别是免疫单抗联合同步放化疗模式，提供了新的疗效和安全性的证据。相信未来通过几项关于同步放化疗联合免疫单抗治疗不可切除局部晚期食管癌Ⅲ期临床试验结果的公布，免疫单抗+同步放化疗的模式可能为局部晚期食管癌的治疗带来新的改变。

参考文献

Liu P, Wang GF, Peng H, et al. Effectiveness and Safety of Targeted Agents Combined With Chemoradiotherapy for the Treatment of Esophageal Cancer: A Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2021 Nov 29;11:621917.

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