回首2021年，各种新型药物、新型治疗理念相继出现，「肿瘤资讯」总结了2021年的数项肺癌重要研究，排名不分先后。
1.PACIFIC研究：中位OS为47.5个月，5年OS率为42.9%
PACIFIC是一项针对III期不可手术NSCLC患者的全球III期随机对照临床研究，旨在评估度伐利尤单抗在经含铂方案同步放化疗（cCRT）后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC患者中巩固治疗的疗效。
2017年该研究结果首次在ESMO大会上进行公布，对于Ⅲ期不可切NSCLC患者，同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗相比对照组提高了3倍无进展生存（PFS）获益，中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月，降低了近50%的疾病进展风险。2018年9月，在经过额外1年的随访后，PACIFIC研究公布了OS数据。结果显示，在经过中位25.2个月的随访后，两组中位OS分别为未达到和28.7个月，24个月的OS率分别为66.3%和55.6%。2021年ASCO年会上，PACIFIC研究进行了5年OS数据更新，中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别是47.5个月和29.1个月，显著降低29%死亡风险（HR=0.71）。PACIFIC研究突破了Ⅲ期NSCLC的治疗瓶颈，成为不可切除Ⅲ期NSCLC新的治疗标准。
此外，PACIFIC研究还分析了不同PD-L1表达患者的获益情况，结果显示PD-L1<1%的患者OS获益并不明确，但由于这部分患者并非前瞻性预设人群，具体疗效仍有待更多研究验证。
2.CheckMate-816研究：免疫新辅助治疗带来显著病理缓解获益
CheckMate-816是一项随机、开放、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC（IB- IIIA期）患者新辅助治疗的疗效和安全性。主要终点是完全病理学缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR，残留存活肿瘤细胞≤10%）以及至死亡或远处转移的时间，探索性终点包括客观缓解率（ORR）、生物标志物等。
2021年AACR会议上公布的结果显示，纳武利尤单抗联合化疗在ITT人群中的pCR率为24%，而单独化疗pCR率仅为2.2%（OR=13.94，99%CI：3.49-55.75; p<0.0001）。并且，无论疾病分期如何，患者的pCR率和病理缓解深度都明显提高。
2021年11月8日，百时美施贵宝宣布，CheckMate-816研究在IB期-IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善EFS的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。
3.IMpower010研究：早期NSCLC辅助治疗迎来重大变革，辅助免疫治疗适应证获批
IMpower010是一项全球多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在接受完全性切除手术和辅助化疗后的早期NSCLC患者中比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）的疗效。
该研究入组1280例完全性切除的ⅠB（≥4cm）～ⅢA期（UICC第7版）NSCLC患者。术后接受至多4个周期含铂化疗（铂类联合培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨）。1005例患者后续随机1∶1分配，分别接受16个周期的阿替利珠单抗（1200mg，q21d）或最佳支持治疗。主要研究终点为研究者评估的无病生存期（DFS），次要终点包括OS，进行分层检验：首先评估PD-L1 TC≥1%（SP263检测）Ⅱ～ⅢA期患者的DFS，其次评估任何PD-L1表达的Ⅱ～ⅢA期患者的DFS，再次评估意向治疗人群（ITT人群，ⅠB～ⅢA期）的DFS，最后分析ITT人群中进行OS。
2021年ASCO会议上公布了IMpower010研究中期分析的DFS结果。在PD-L1 TC≥1％II-IIIA期人群和所有随机分组的II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组的DFS明显优于BSC组，差异具有统计学意义。在整体II-IIIA期患者中，DFS改善程度与PD-L1表达水平明显相关（TC<1%：HR=0.97[95% CI: 0.72-1.31]; TC 1-49%：HR=0.87[0.60-1.26]；TC≥50%：HR=0.43[0.27-0.68]）。OS数据尚不成熟，在 PD-L1 TC ≥1% 的II-IIIA 期人群中观察到阿替利珠单抗具有改善OS的趋势。
4.CheckMate-9LA研究：双免疫联合化疗攻克肺癌脑转移
CheckMate-9LA是一项在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的随机、开放标签III期研究，比较一线使用纳武利尤单抗（360mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）的疗效和安全性。CheckMate-9LA研究证实纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗一线治疗晚期NSCLC患者能够带来显著和持续的生存获益。
2021 WCLC 会议上报道了CheckMate 9LA研究中有/无基线脑转移患者的疗效和安全性的事后分析。在719 例随机分组的患者中，101例 (14%)有基线脑转移。除了基线脑转移患者中从未吸烟（O药 + IPI + 化疗组）和肝转移（化疗组）的比例略高之外，有和没有基线脑转移的患者以及两个治疗组之间的基线特征相似，大多数患者之前接受过放疗。 CheckMate 9LA研究事后分析再次提示免疫治疗同样可以使脑转移患者获益。但是获益是来自于CTLA-4/PD-1抑制剂或单独使用 PD-1抑制剂，则仍有争议。
结果显示，在基线脑转移患者中，三药联合组中位OS达19.3个月，而化疗组为6.8个月，HR为0.43；在基线无脑转移患者中，三药联合组中位OS达15.6个月，而化疗组为12.1个月，HR为0.79。
在基线脑转移患者中，三药联合组中位PFS达10.6个月，而化疗组为4.1个月，HR为0.40；在基线无脑转移患者中，三药联合组中位OS达5.8个月，而化疗组为5.4个月，HR为0.74。三药联合组的颅内中位PFS为13.5个月，而化疗组为4.6个月，说明免疫治疗药物对颅内病灶的控制是持久的。
5.GEMSTONE-301研究：序贯放化疗+免疫巩固，III期NSCLC治疗新模式
GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。
GEMSTONE-301研究最大的特点在于，除同步放化疗患者外，该研究还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。该研究还排除了EGFR/ALK/ROS1突变患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。 此外，GEMSTONE-301研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而PACIFIC研究中53%的患者均为IIIA期。
在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）。并且，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs 6.4个月（HR=0.66）；接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs 4.1个月（HR=0.59）。GEMSTONE-301研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。
6.GEMSTONE 302研究:PD-L1联合化疗初治Ⅳ期NSCLC，mPFS 9个月，mOS 22.8个月
GEMSTONE-302是全球第一个抗PD-L1单抗联合化疗在晚期NSCLC取得成功的随机双盲3期试验，舒格利单抗联合化疗有望成为转移性NSCLC患者又一新的治疗选择。研究旨在评估舒格利单抗或安慰剂联合含铂化疗在初治Ⅳ期NSCLC患者中的有效性和安全性。
2021 WCLC大会公布了该研究的最终PFS分析结果，其显示舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，PFS有显著获益，中位PFS为9.0个月和4.9个月（HR，0.48；P<0.0001）。在鳞癌亚组中，中位PFS为8.3个月和4.8个月（HR，0.34；95% CI，0.24~0.48；P<0.0001）。
在安全性方面，舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，3级及以上不良反应事件的发生率仅升高2.5%。3级及以上免疫相关不良反应事件发生率仅4.1%，3级及以上肺炎发生率仅0.6%。
7.POSEIDON研究：D+T或可成为晚期NSCLC患者一线治疗新选择
POSEIDON研究是一项全球多中心随机对照开放性临床研究，旨在探索度伐利尤单抗+tremelimumab+含铂双药化疗对比传统含铂双药在EGFR/ALK阴性的晚期初治NSCLC患者中的疗效和安全性。
该研究共纳入1013例Ⅳ期NSCLC患者，分为三组，一组患者接受度伐利尤单抗＋化疗，一组患者接受度伐利尤单抗＋tremelimumab＋化疗，另一组患者接受单纯化疗。主要研究终点为度伐利尤单抗＋化疗对比单纯化疗的PFS以及OS。研究结果显示，度伐利尤单抗＋化疗组中位PFS达5.5个月（95％CI：4.7-6.5），单纯化疗组中位PFS为4.8个月（95％CI：4.6-5.8个月），具有统计学差异（HR=0.74; P=0.00093）；两组中位OS分别为13.3个月（95％CI：11.4-14.7）和11.7个月（95％CI：10.5-13.1个月），未达到统计学差异（HR=0.86; P=0.07581）。
同时，三药联合组（度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗）中位PFS达6.2个月（95％CI：5.0-6.5），单纯化疗组中位PFS为4.8个月（95％CI：4.6-5.8）（HR=0.72; P=0.00031）；三药联合组中位OS分别为14.0个月（95％CI：11.7-16.1），单纯化疗组为11.7个月（95％CI：10.5-13.1）（HR=0.77; P=0.00304），PFS和OS均具有统计学差异。该研究结果显示，D+T+化疗的联合治疗可能为成为具有潜力的驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案。
8.CodeBreaK 100研究：KRAS靶向治疗重拾信心
AMG510靶向药物重新点燃了全球对KRAS靶点的开发信心。基于CodeBreaK100的研究结果，2021年5月，FDA批准其用于治疗既往经治、KRASG12C突变的局晚期或转移性NSCLC患者。
2021年的WCLC年会上报道了CodeBreaK100研究的基线脑转移的亚组数据：基线脑转移患者的中位PFS为5.3个月，中位OS为8.3个月；在16名可评估的脑转移患者中，颅内DCR为88%（14/16）。此外，WCLC 2021年会还报道了CodeBreaK100研究的探索性分析初步结果，Sotorasib在STK11突变同时伴有野生型KEAP1的组中疗效改善，而KEAP1突变组似乎获益较少，提示KRAS G12C突变NSCLC对Sotorasib的反应可能取决于共突变状态。
9.ORIENT-31 研究：免疫联合方案进一步探索
ORIENT-31研究在2021年ESMO大会上由陆舜教授进行了口头报告。该研究在中国进行，并是全球首个证实PD-1抑制剂+抗血管药物+化疗方案在治疗失败后的EGFR突变nsqNSCLC人群中疗效的前瞻性、双盲、多中心Ⅲ期研究。
研究共分为三组：A组，信迪利单抗（200mg）+ IBI305（15mg/kg）+培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m2）；B组，信迪利单抗（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m2）；C组，培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m2）。A组的中位PFS明显高于C组（6.9个月vs 4.3个月，HR=0.464，95% CI 0.337~0.639，P<0.0001）。
10.LEAP-007研究：万众瞩目，成败兴废
2021年欧洲肿瘤内科学会免疫-肿瘤（ESMO IO）大会上，免疫检查点抑制剂+VEGF抑制剂联合治疗LEAP-007研究公布了3期结果。
该研究纳入了≥18岁的未经治、PD-L1 TPS≥1%、ECOG PS评分为0/1的4期NSCLC患者，1：1随机分至帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，至多35周期）+仑伐替尼（20 mg/d）/安慰剂组，至疾病进展/毒性不可耐受。
研究发现，其中位OS结果未证明帕博利珠单抗+仑伐替尼的治疗优势（HR 1.10; 95%CI 0.87~1.39; p=0.79744），且无论PD-L1水平如何，均无法从该组合中获益。在不良反应方面，帕博利珠单抗+仑伐替尼组合的AE发生率增高至2倍多（3 ~ 5级AE 57.9% vs. 24.4%），死亡率约提高了3.5%。
虽然帕博利珠单抗+仑伐替尼组合在LEAP-007中受挫，但并不代表LEAP-007研究是完全失败的，更不能代表PD-(L)1+抗血管生成药物治疗模式在NSCLC的失败。这个研究结果向我们发问：对此类患者，我们应如何应用CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂？
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