口服长春瑞滨是晚期乳腺癌的经典治疗药物。其给药方式有两种：传统给药模式（最大耐受剂量）和节拍给药模式（小剂量高频率）。节拍化疗可通过多种机制增强抗肿瘤作用，并降低毒性，达到持续治疗的目的。一例HER2阳性乳腺癌患者复发转移后转化为三阴性乳腺癌（TNBC），一线紫杉类药物治疗后迅速进展，接受长春瑞滨软胶囊联合铂类、之后长春瑞滨节拍维持治疗，疗效显著，无进展生存期（PFS）已经超过1年，且脑转移病灶完全消退，再次证实长春瑞滨软胶囊在晚期乳腺癌治疗中的重要作用。
病例分享
2011年广东省中医院青年岗位能手
社会职务：中医药促进会委员；
广东省女医师协会会员；
广东省中医药学会乳腺病健康管理专业委员会委员；
广东省胸部疾病学会乳腺病防治委员会委员；
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员；
以第一作者身份在国内外杂志发表文章二十余篇，承担课题数项。
曾于德国杜塞尔多夫Luisenkrankenhaus Dusseldorf医疗中心进修学习。
患者基本信息
患者，女，62岁
主诉：右乳癌术后4年，发现肺转移1个月。
体格检查：右乳缺如，右胸壁及左乳未及肿块，双腋下及锁骨上下窝未及明显肿大淋巴结。ECOG 1分。
前期治疗：2016年9月，外院行右乳癌改良根治术。术后病理示右乳浸润性导管癌，3.5 cm，G3级，ER-，PR-，HER2（3+），Ki-67 80%，淋巴结0/16。
2020年4月，外院行右上肺肿物切除术。术后病理示低分化癌，考虑乳腺癌转移，ER-，PR-，HER2（2+），FISH（-），Ki-67 70%。
患者拒绝行基因检测。
影像学检查：2020年3月，胸片提示右上肺结节2.1 cm。胸部CT提示右上肺尖段结节，考虑肺癌（图1）。余部位未见复发转移征象。
图1 2020年3月 胸部CT
诊断：乳腺癌肺转移，HER2+→TNBC
治疗
一线治疗：2020年3月~2020年6月 白蛋白紫杉醇(180mg ivd d1,8,q21d)+卡培他滨(1.5g bid ,d1-14,q21d) ×3周期
CT示双肺内多发转移瘤较前增多、增大，较大者2.5×1.7 cm（图2A、B）；脑多发转移瘤，较大者1×0.7 cm（图2C）。疗效评价：疾病进展（PD）。
图2 一线治疗后CT检查
二线治疗：2020年6月~2021年2月，长春瑞滨软胶囊(120 mg d1,8 q21d)+顺铂(37 mg ivd d1-3 q21d)×8周期
CT示右上肺术后改变，术区结节较前缩小至1.2×0.5 cm，双肺内多发转移瘤较前缩小（图3A、3B）；脑转移病灶较前缩小，较大者0.5×0.4 cm（图3C）。疗效评价：部分缓解（PR）。
图3 二线治疗后CT检查
2021年3月~2021年12月（发稿前） 持续长春瑞滨软胶囊40 mg 3次/周治疗。
2021年7月CT示右上肺术区少许纤维灶，余双肺内多发转移瘤较前明显缩小至0.4×0.4cm、部分消失（图4A、B）；原脑转移瘤消失（图4C）。疗效评价：维持PR。
图4 2021年7月CT检查
2021年12月2日复查CT提示：右上肺术后改变，术区少许纤维化，余双肺内多发小结节较前相仿（图5A）；颅脑CT未见明显异常（图5B）。
图5 2021年12月CT检查
专家点评
现任职广东省中医院大德路乳腺科主任，第四批全国名老中医林毅教授学术继承人
擅长：乳腺疾病，特别擅长乳腺癌根治术、保乳术、乳房畸形矫正术、乳房重建术、乳房缩小术、隆乳术、乳头内陷矫正术，乳腺癌化疗后呕吐、便秘、腹泻、白细胞降低，乳腺癌内分泌治疗后骨痛、失眠、潮热、盗汗
主要从事乳腺疾病的中西医结合临床研究
主持相关省部级课题2项，参与国家级、省部级、厅局级课题10余项，发表论文20余篇
《林毅乳腺病学术思想经验心悟》、《乳腺疾病诊治》、《中西医结合外科学》三部专著
2017年获得第三届“羊城好医生”称号，2018年入选“岭南名医录”
广东省中医药学会乳腺病健康管理委员会主任委员
广东省医学会乳腺病分会委员
中国整形美容协会精准与数字医学分会乳房整形专业委员会常委。
这是一例HER2+型乳腺癌，术后4年发生复发转移，病理示转化为TNBC。多项研究显示乳腺癌疾病复发进展时HER2状态可以发生转变，转变率约为14.5%[1]。对于HER2发生转变的肿瘤，最佳治疗策略仍不清楚。2021版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范[2]建议对于原发灶和转移灶之间HER2检测结果不一致的肿瘤，应以最近一次转移灶检测为准，同时考虑到HER2状态的时空异质性问题，不完全排斥在即使最近一次转移灶检测HER2转阴的情况下，继续谨慎选择抗HER2治疗并持续监测疗效。因此，患者复发转移后首先按照TNBC进行治疗，并拟根据治疗反应调整治疗方案。
TNBC恶性程度高，预后不佳，治疗选择有限。患者接受一线紫杉联合方案化疗，PFS仅3个月。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南[3]推荐，紫杉类治疗失败的患者，Ⅰ级治疗推荐包括长春瑞滨，卡培他滨等单药化疗，以及长春瑞滨+铂类（NP），长春瑞滨+卡培他滨（NX）等联合方案；Ⅱ级推荐包括艾立布林等单药化疗或卡培他滨+贝伐珠单抗等联合方案，Ⅲ级推荐包括多柔比星脂质体和紫杉醇脂质体。NCCN指南[4]则将长春瑞滨，铂类，艾立布林，蒽环类，卡培他滨等单药化疗作为优选治疗方案。
长春瑞滨作为微管蛋白抑制剂，是晚期乳腺癌的经典系统治疗药物之一。一项研究纳入33例晚期TNBC患者接受一线长春瑞滨+铂类化疗，31例可评估患者中，客观有效率（ORR）达到45.2%，中位进展时间（TTP）为7.9个月，不良反应以骨髓抑制为主，证实长春瑞滨联合铂类治疗晚期TNBC疗效良好，毒性可耐受，是晚期TNBC的有效治疗方案[5]。
联合化疗有效的患者，经过6~8周期化疗后可考虑维持治疗策略，以进一步提高耐受性，达到持续治疗的目的。维持治疗应优先考虑单药治疗有效，毒性较低且使用方便的药物，最常用的治疗选择就是口服化疗药长春瑞滨、卡培他滨等，因为其可减少住院次数和时间，保证患者更高的生活质量。此外，节拍化疗是近年来兴起的一种新型治疗策略，不仅可通过细胞毒作用、抗血管生成作用和免疫调节作用等机制抗肿瘤，而且可进一步降低毒性，已经成为国内外多部指南推荐治疗晚期乳腺癌的化疗新选择[6]。ABC5指出：对于不需要肿瘤快速缓解的患者，节拍化疗是一个合理的治疗选择，可用的方案是CM（低剂量口服环磷酰胺和甲氨蝶呤）、卡培他滨或以口服长春瑞滨为基础的方案。中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）也指出节拍化疗对于不需要达到肿瘤快速缓解的患者是一种良好的治疗选择，该方案注重改善患者的生活质量，可选方案包括口服的环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨或长春瑞滨等。同时也由临床研究显示节拍长春瑞滨在TNBC中显示出较好疗效，如2期研究VICTOR-2探索了口服长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗晚期HER2-乳腺癌的疗效和安全性，结果显示临床获益率（CBR）达到48.8%，中位TTP为7.5个月，中位PFS 6.7个月，TNBC亚组中位PFS 4.7m，安全性好，3~4级不良事件发生率低，不影响患者的生活质量[7]。因此，长春瑞滨节拍治疗是长期维持治疗的重要选择之一。当前病例中，患者接受长春瑞滨联合顺铂治疗8周期后改为长春瑞滨胶囊单药节拍维持化疗，疗效显著，疾病负荷降低明显，PFS已经超过1年。
有趣的是，患者在一线治疗后出现脑转移。常规化疗药物对脑转移疗效不佳，而患者接受长春瑞滨联合顺铂方案后颅内病灶减小，接受长春瑞滨节拍维持治疗后颅内病灶达到完全缓解（CR），避免了局部治疗，令人印象深刻。该作用应归因于长春瑞滨的细胞毒作用还是节拍治疗的特殊作用还不确定，有必要开展研究继续探索药物及治疗方式对脑部病灶的疗效。
当前病例显示出长春瑞滨软胶囊单药或联合方案疗效优异，不良反应发生率低，耐受性良好，联合治疗后单药节拍维持治疗既可快速降低疾病负荷消除症状，又有助于治疗持续进行，达到疾病慢病化。且方案对脑转移显示出治疗潜力，有必要开展研究进一步确定其作用，以造福更多乳腺癌患者。
1. Lindström LS, et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression. J Clin Oncol. 2012 ;30(21):2601-8.
2. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 . 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）. 中国癌症杂志, 2021, 31 (10): 954-1040.
3. 2021 CSCO乳腺癌诊疗指南.
4. NCCN乳腺癌指南（2021.v4）.
5. 施秀青, 徐兵河, 李青,等. 长春瑞滨联合铂类一线治疗晚期三阴性乳腺癌. 中国肿瘤临床与康复, 2013(4):5.
6. Cazzaniga ME, et al. Efficacy and safety of vinorelbine-capecitabine oral metronomic combination in elderly metastatic breast cancer patients: VICTOR-1 study. Tumori. 2017;103(1):e4-e8.
7. Cazzaniga ME, et al. Metronomic chemotherapy with oral vinorelbine (mVNR) and capecitabine (mCAPE) in advanced HER2-negative breast cancer patients: is it a way to optimize disease control? Final results of the VICTOR-2 study. Breast Cancer Res Treat. 2016;160(3):501-509.
排版编辑：Phoebe
苏公网安备32059002004080号
