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【JCO】新发现！TP53异常在CD19 CAR-T治疗LBCL预后作用探索

2021年12月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是最有潜力的细胞免疫疗法之一，多个CAR-T产品在中国进入临床试验阶段和被批准上市，但CAR-T治疗后大B细胞淋巴瘤(LBCL)复发仍然是临床难以回避的问题。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发布了一项观察性研究，通过 DNA 测序首次探究了TP53异常在 CD19-CAR-T 治疗的 LBCL 中的预后作用，其结果显示TP53异常会对CAR-T细胞发挥效应活性的机制造成损害。

研究背景

既往研究表明，肿瘤固有特征可能使 LBCL对CD19导向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)不敏感。LBCL预先存在的基因组景观如何促成这些内在耐药机制尚不清楚。

TP53异常是恶性肿瘤（包括LBCL）不良预后的确定标志。TP53调节细胞凋亡，也可能在免疫逃避和诱导免疫抑制性TME中发挥作用，影响CAR-T细胞毒性的机制。研究假设TP53基因组改变导致LBCL患者的CD19 CAR-T治疗失败。在这项观察性研究中，研究者探索了LBCL中CD19-CAR-T成功的疾病相关决定因素。

研究方法

自2016年4月28日至2021年4月21日期间，该回顾性分析纳入了在Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)接受自体CD19CAR-T细胞（axicabtagene ciloleucel[axi-cel]、tisagenlecleucel[tisa-cel]和lisocabtagene maraleucel[liso-cel]）治疗的原发性或转化LBCL成人患者。对患者亚组的pre–CAR-T肿瘤样本进行靶向新一代测序。通过组织学、细胞遗传学和分子学特征评估缓解率和生存率。在具有基因组和转录组特征的新诊断LBCL队列中研究了细胞通路和TP53状态之间的相互作用。

研究结果

本研究分析了153例接受CD19-CAR-T（axicabtagene ciloleucel[50%]、tisagenlecleucel[32%]和lisocabtagene maraleucel[18%]）治疗的复发性或难治性LBCL成人患者。患者的中位年龄为66岁(IQR 57～72)。28例患者为高级别淋巴瘤组织学，在22例患者中确定了双重或三重打击细胞遗传学易位。单采前，对55%患者进行大量预治疗。50例(33%)患有原发性难治性疾病。巨块型疾病（≥10 cm）和单采时疾病分期Ⅲ～Ⅳ期分别为17例(11%)和106例(70%)患者。

疗效分析

CAR-T输注后，患者完全缓解(CR)率为54%，中位总生存期(OS)为21.1个月（95%CI，14.8～未达到），无进展生存期PFS为6个月（95%CI，3.4～9.7）。组织学和细胞遗传学LBCL特征不能预测CR。1年后复发或进展的累积发生率为56%(95%CI，48～64)。在82例新一代测序分析的患者亚组中，CR和OS率与未测序队列相当（图1）。

图1 LBCL患者接受CD19-CAR-T后的结局

在单变量分析中（图2），TP53异常（OR，3.48；95%CI，1.36～9.36；P=0.011）、原发难治性疾病（OR，2.31；95%CI，1.15～4.71；P=0.019）和输注时SD或PD(OR，2.28；95%CI，1.07～5.11；P=0.037）的患者达到CR的可能性较低。TP53野生型第90天的CR率65%，TP53异常是34%，（P=0.009)，这说明TP53野生型患者的疗效可能更好。在logistic回归模型中，TP53异常也与缓解显著相关。TP53异常仍是缓解的独立预测因子（OR,3.61;95%CI,1.31 ～ 10.7;P=0.016），同时校正了年龄、Karnofsky体能状态、原发难治性疾病、LDH和CAR-T共刺激结构域的多变量模型（图3）。

在单变量和多变量回归模型中，TP53异常（突变和/或拷贝数改变）很常见(37%)，与较差的CR率和OS率相关。TP53异常的LBCL的1年OS为44%(95%CI29～67)，而野生型为76%(95%CI 65～89，P=0.012)。

图2 TP53作为LBCL CD19-CAR-T治疗后缓解和生存期的决定因素

图3 CD19-CAR-T受者中LBCL的基因组景观

安全性分析

来自新诊断淋巴瘤患者单独队列(n=562)的转录组分析证明，与TP53 野生型患者相比，TP53异常（突变和/或纯合子缺失）组中， 148/562（26%）例患者表现出IFN（a和g）和414/562(74%)例患者表现凋亡途径的显著下调。

在TP53异常的DLBCL中下调的特定基因表明，颗粒酶-穿孔素和细胞因子介导的CAR-T杀伤机制均可能受损，以及外源性凋亡途径受损。当比较低IFN-g和高IFN-g基因表达特征时，TP53异常在低组中更有可能（OR 52.6,P=0.0001）。TP53异常可能诱导免疫抑制性TME，损害CAR-T细胞，浸润肿瘤部位的能力。总之，IFN应答抑制、细胞凋亡和CD8+T细胞浸润减少，均是导致TP53异常的LBCL患者CAR-T治疗结局较差的潜在机制（图4）。

图4 TP53改变的DLBCL的转录组学分析

研究结论

总之，TP53 异常（突变和/或拷贝数改变）成为 CD19-CAR-T 治疗后反应和总生存期的有效决定因素，可为接受CD19-CAR-T治疗的LBCL患者的风险分层和临床试验设计提供信息，TP53的作用应在独立队列中进一步验证。

参考文献

Shouval R, Alarcon Tomas A, Fein JA, et al. Impact of TP53 Genomic Alterations in Large B-Cell Lymphoma Treated With CD19-Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. J Clin Oncol. 2021 Dec 3,JCO2102143. doi:10.1200/JCO.21.02143

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna