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【JCO】BMT CTN III期研究公布：清髓性造血细胞移植治疗后，无 CNI 干预可降低慢性GVHD发生率

2021年12月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血细胞移植(HCT)后常见的并发症，也是引起移植后死亡的主要原因，目前缺乏公认有效的慢性GVHD预防手段。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发布了不应用钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)预防影响慢性GVHD（cGVHD）和患者生存的结果。结果显示本文进行的无CNI干预可降低中度和重度cGVHD的发生率，但是与他克莫司和甲氨蝶呤联合骨髓(BM) 移植治疗相比，未产生更优的无复发生存期（CRFS）。

研究背景

从30多年前，全球大多数HCT基础方案都包含使用CNI（如环孢素或他克莫司(Tac)）与甲氨蝶呤(MTX)联合用药，以预防部分重度急性GVHD。但是，CNI使用可加重肾毒性和血栓性微血管病的风险，长期CNI预防使患者易发生感染，并可能抑制移植物抗肿瘤效应，也可能妨碍或降低HCT后干细胞或其他疗法的有效性。同时，基于CNI的GVHD预防不能有效预防慢性GVHD。既往研究显示，体外CD34选择去除T细胞的PBSC移植物联合强化清髓性预处理方案的研究表明，急性白血病患者的疾病复发风险未增加。另一项研究显示，在伴BM和清髓性预处理的HAL匹配HCT背景下，环磷酰胺后HCT(PTCy)作为无慢性免疫抑制的单药治疗，GVHD控制前景良好。本试验的目的是在HLA相合供者的患者中，比较这两种无CNI的方法和标准的基于CNI的GVHD预防结果，以进一步优化移植结局。

研究方法

血液和骨髓移植临床试验网络(BMT CTN)1301试验是一项III期随机、多中心、非盲研究，来自美国和德国等国家或地区26家研究中心的患者在随机分配三种特定的干预措施。

入组标准

≤65岁
接受HLA相合的清髓性HCT治疗急性白血病，形态学完全缓解(CR)
骨髓增生异常综合征(MDS)伴骨髓中5%原始细胞
HLA匹配的亲缘或非亲缘供者定义为HLA-a、-B、-C和DRB1的8/8匹配

患者被随机分配到三种特定的干预措施组：(1)体外CD34选择去除T细胞的PBSC移植物，没有额外的免疫抑制；供体根据机构标准用粒细胞集落刺激因子动员，目标CD341细胞剂量为≥5×10⁶个细胞/kg；(2)HCT后第＋3天和第＋4天未处理的BM移植物，随后给予Cy 50 mg/kg；或(3)HCT后Tac和MTX未处理的BM移植物。在第-3天开始给予Tac，并在HCT后至少90天给药以维持治疗水平在5～15 ng/mL，MTX在第＋1天以15 mg/m²静脉(IV)给药，在第＋3、＋6和＋11天以10 mg/m²IV给药。预处理方案因治疗组而异。

主要终点为cGVHD（中度或重度）发生率或无复发生存期(CRFS)。次要终点为总生存期(OS)、急性GVHD、疾病复发、无复发生存期(RFS)等。本试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT02345850）。

研究结果

从2015年9月至2018年6月期间，研究共将纳入346例患者，其中327例患者接受了移植（300例患者按照方案接受了治疗）。中位年龄为51岁（范围：13～66岁），61.3%的患者患有急性髓系白血病，33.2%的患者有高疾病和疾病风险指数（DRI），62.1%的患者接受了非亲缘供者移植物治疗，从诊断至HCT的中位时间为5个月（范围：1.3～231个月）（图1）。

图1 设计研究

疗效分析

与对照相比，未使用 CNI 干预组未显示出显著统计学意义的CPFS改善。CD34选择组的2年CRFS的意向治疗率为50.6%（HR，0.80；95%CI，0.56～1.15；P=0 .24）PTCy组为48.1%（HR，0.86；0.61～1.23；P=0 .41），Tac和MTX对照组为41.0%（95%CI，32～49.9）。2年OS分别为60.1%（HR,1.74; 95%CI 1.09 ～2.80;P=0.02），76.2%（HR，1.02；95%CI 0.60～1.72；P=0.95）和76.1%。(图2)。

图2 CPFS和OS分析

GVDH发生率

第2年中重度慢性GVHD的累积发生率中，CD34选择组为8.9%(95%CI，4.3～15.5)，PTCy组为27%(95%CI，18.7～36)，对照组为33.7%(95%CI，25.1～42.5)。CD34选择组与较低的中度至重度cGVHD相关（HR,0.25; 95%CI，0.12 ～ 0.52;P=0.02），但移植相关死亡率较高（HR，2.76；95%CI，1.26～6.06；P=0 .01).PTCy与对照组的cGVHD和生存结局相当，并且呈现出疾病复率更低的趋势（HR,0.52; 95%CI0.28～0.96;P=0.037)。2年TRM累积发生率分别为21.5%(95%CI，14.1～30)、15.7%(95%CI，9.6～23.2)和7.9%(95%CI，3.9～13.8)（图3）。

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图3GVHD和 TEM累积率

研究结论

总而言之，该研究表明，与Tac和MTX联合BM移植相比，不应用CNI干预并未产生更优的CRFS，虽然中度和重度cGVHD的发生率降低，但并不意味着生存期改善。但是值得注意的是，HLA相合的HCT联合同期清髓性预处理（Tac + MTX或PTCy + BM移植物，作为缓解后治疗）可获得2年生存率75%，可将其应用在性肿瘤患者的常规治疗中。

参考文献

Luznik L, Pasquini MC, Logan B, et al. Randomized Phase III BMT CTN Trial of Calcineurin Inhibitor-Free Chronic Graft-Versus-Host Disease Interventions in Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Hematologic Malignancies [published online ahead of print, 2021 Dec 2]. J Clin Oncol. 2021;JCO2102293. doi:10.1200/JCO.21.02293

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna