多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2常见的恶性肿瘤。MM主要临床表现为高钙血症、贫血、肾功能不全、骨破坏；多发于老年人，目前无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。近20年来，MM治疗领域进展迅速，随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）、以及单克隆抗体的出现和临床应用，MM患者治疗疗效得到了显著提高，生存期也得到了显著延长，目前PIs、IMiDs以及自体造血干细胞移植（ASCT）已经成为了全球多个中心治疗MM的基石；与此同时，新型药物和治疗手段的不断更新也有望进一步提高MM的预后。2021年V6 MMNCCN指南中对MM的诊疗进行了更新，主要更新点如下。
更新点1：MM初步诊断的检查
第4项修订，增加了肝功能检查；在某些情况下使用的特殊检查增加了第6条，根据需要进行乙型肝炎检测和艾滋病毒（HIV）筛查。
增加了第 10 条，考虑基线浆细胞克隆鉴定和骨髓样本的存储，以供未来使用二代测序（NGS）进行微小残留病 (MRD) 检测。
第 11 项修订为根据临床指征评估循环浆细胞。
更新点2：冒烟型骨髓瘤（SMM）
将SMM分为“低危”和“高危”；添加了高危患者治疗选项：临床试验（首选）或来那度胺在特定患者中（2B 类）或根据临床指征每隔 3 个月随访观察一次。
后续随访，第 3 条修订为：全身检查（即，全身平扫MRI、低剂量CT扫描、FDG PET/CT），最好使用诊断时使用的相同检查手段。
增加脚注，骨髓浆细胞 (BMPC) % > 20%、M 蛋白 > 2 g/dL 和血清游离轻链 (sFLC) > 20 是用于在诊断时对SMM患者进行风险分层的变量；具有两个或多个这些危险因素的患者被认为具有进展为 MM 的高风险。
更新点3：MM治疗
增加了MM治疗原则的推荐:
1.一般原则：
1) 三药联合方案应作为MM患者的标准治疗方案；对于一开始不能耐受三药方案治疗的患者推荐一开始使用两药方案，等待患者状态改善后再添加第三种药物。
2）老年人应考虑进行虚弱评估，请参阅 NCCN 老年肿瘤学指南。
3）有关MM治疗期间的其他支持性护理，请参阅MM的支持性护理治疗 (MYEL-H)。
2.适合进行造血干细胞移植的患者：
1）在采集干细胞之前，应限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲），以避免在损害干细胞的储备。
2）在考虑移植的患者长期使用来那度胺和/或达雷妥尤单抗之前采集外周血干细胞。
3.使用新型药物前的筛查：
1）在开始使用达雷妥尤单抗或卡非佐米之前检测乙型肝炎；2）根据临床指示筛查 HIV 和丙型肝炎。
4.治疗中的预防用药建议：
1）如果接受大剂量地塞米松，则应预防肺孢子菌肺炎 (PJP)、带状疱疹和抗真菌药物。
2）对所有接受蛋白酶体抑制剂、达雷妥尤单抗、Isatuximab-irfc 或Elotuzumab 治疗的患者进行带状疱疹预防。
5.使用新型药物需要注意的副作用和对实验室检测的干扰：
1）达雷妥尤单抗和Isatuximab-irfc 可能会干扰血清学检测并导致间接Coombs检测假阳性；
2）在使用达雷妥尤单抗或Isatuximab-irfc 之前应进行血清学类型的检测和筛查；
3）卡非佐米可能导致心脏和肺部毒性，尤其是老年患者。
6.蛋白酶体抑制剂的剂量和给药：
1）皮下注射是硼替佐米首选的给药方法；
2）硼替佐米的每周1次和每周2次给药方案可能是合适的，每周1次是首选；
3）卡非佐米可每周使用1次或2次，不同给药方案每次剂量不同。
在2021.V4版中对于既往接受过治疗的MM其他推荐方案的补充方案增加：Selinexor/硼替佐米/地塞米松（每周1次）（1 类）；在某些情况下有用，添加的方案：Selinexor/达雷妥尤单抗/地塞米松，Selinexor/泊马度胺/地塞米松。
在2021.V5版中对于既往接受过治疗的MM其他推荐方案，补充方案增加：Melphalan flufenamide/地塞米松（2A 类），带有以下脚注：适用于已接受至少四线治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种 CD38单克隆抗体难治的患者。
2021.V6版中，对于既往接受过治疗的MM的治疗其他推荐方案，增加了 Idecabtagene Vicleucel（2A 类推荐），并带有脚注 q：适用于接受过至少四种先前治疗的患者，包括抗 CD38 单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂；增加了 Isatuximab-irfc/卡非佐米/地塞米松（2A 类推荐）。
接下来，结合2021.v6版MM NCCN指南和大家一起学习该疾病的诊疗规范：
临床特征
MM多发于老年人，男性患病的平均年龄为62岁，女性患病的平均年龄为61岁，目前有年轻化的趋势。MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状［高钙血症（calcium elevation）、肾功能损害（renal insufficiency）、贫血（anemia）、骨病（bone disease）］以及继发淀粉样变性等相关表现。MM是较易发生误诊的内科疾病之一，在临床上常被误诊为“骨质疏松”“骨转移癌”“肾病”等其他疾病，在诊断时需与反应性浆细胞增多症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、骨转移癌、原发于骨的肿瘤、原发性肾病等疾病鉴别。
怀疑MM应进行的实验室检查
表1：MM检测及检查项目
MM诊断标准
表2：MM和SMM定义
MM的分期及预后分层
目前NCCN指南推荐国际分期系统（ISS）用于MM患者的分期；ISS结合细胞遗传学特征组成的R-ISS系统用于MM患者的预后分层，能更加准确的判断MM患者的预后，从而为MM患者制定更加合理的整体治疗方案。
表3：MM的ISS分期和R-ISS分期系统
治疗
SMM
暂不推荐治疗，高危SMM（骨髓浆细胞比例＞20%，M蛋白＞2g/dl，血清游离轻链比值大于20，符合两项或三项定义为高危）可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。
孤立性浆细胞瘤
无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野进行放疗，如有必要则行手术治疗。
MM治疗原则
1）年龄≤65岁，体能状况好，或虽＞65岁但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将自体造血干细胞移植（ASCT）作为首选巩固治疗。移植后是否需巩固治疗尚存争议，高危患者可以使用巩固治疗，巩固治疗一般采用先前有效的方案，2~4个疗程，随后进入维持治疗。对于不进行巩固治疗的患者，良好的造血功能重建后需进行维持治疗。对于年轻的具有高危预后因素且有合适供者的患者，可考虑异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。
2）不适合接受ASCT的患者，如诱导方案有效，建议继续使用有效方案至最大疗效，随后进入维持阶段治疗。
3）维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米等，高危患者建议两药联用。
表4 初诊MM诱导治疗方案推荐
表5 MM维持治疗方案推荐
表6 复发或难治性MM治疗方案推荐
MM疗效判断标准
目前NCCN指南推荐使用国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）的标准对MM患者治疗后进行疗效评价，具体标准见表7。
表7 MM疗效评价标准
NCCN Guidelines Version 6.2021 Multiple Myeloma.NCCN.org.
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