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史艳侠教授：TNBC患者治疗新选择，来自TROPION-PanTumor01 I期试验三阴性乳腺癌（TNBC）队列研究结果分析

2021年12月21日

整理：肿瘤资讯

作者

史艳侠

主任医师教授博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科副主任

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

中国抗癌协会青年常务理事

中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常务委员、青委会常务副主委

中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员

广东省医学会肿瘤内科学分会副主委

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员

广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员

研究背景

目前在乳腺癌患者中TNBC约占10％至15％，与其他乳腺癌亚型相比，其疾病复发率更高且预后更差，TNBC患者确诊后五年生存率约为15%¹。面对这类亟需拯救的患者，需要进一步探索新的治疗方案。在包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤中，Trop2均高表达^2,3。Trop2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用，而且还与疾病的侵袭性和预后不良相关。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向Trop2的ADC药物，由人源化抗Trop2 IgG1单克隆抗体与有效载荷强效拓扑异构酶I抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。正在进行的TROPION-PanTumor01试验 (NCT03401385)评估了TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 治疗晚期/转移性乳腺癌, NSCLC和其他类型肿瘤^4-6的安全性和疗效。基于安全性和疗效的临床结果和药物暴露-应答分析，选择6mg/kg为研究剂量扩展到其他肿瘤以及3期TROPION-Lung01试验和TROPION-Breast01试验中^4,7-9，本次报告呈现了TNBC队列的最新研究结果 (截止日期: 2021年7月30日)

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患者分布

患者基线特征：数据截至2021年7月30日，44例患者接受Dato-DXd，中位年龄为53岁（范围：32-82岁）。30例患者（68%）既往接受过≥2线治疗；5例患者（11%）有脑转移；19例患者（43%）既往接受过免疫治疗，7例患者（16%）既往接受过PARP抑制剂治疗，13例患者（30%）既往接受过TopoⅠ抑制剂-ADC。中位随访7.6个月（范围：4-13个月）。

TNBC队列

结果：根据盲态独立中心评估(BICR)：在所有TNBC患者中ORR为34%，疾病控制率（DCR）为77%。

BICR评估的所有TNBC患者的抗肿瘤疗效

BICR评估：既往未接受过以拓扑异构酶Ⅰ抑制剂ADC药物治疗的TNBC患者ORR可达52%，DCR为81%。

BICR评估的既往未接受过以拓扑异构酶Ⅰ抑制剂ADC药物治疗的TNBC患者的抗肿瘤疗效

BICR评估：所有TNBC患者中位DOR未达到（2.7~7.4+个月），截止2021年7月30日，大多数患者仍在缓解。

TNBC患者的DOR

安全性：在≥15%的患者中出现给药后不良事件包括恶心、口腔炎、呕吐、疲劳、脱发、黏膜炎症、便秘、头痛、淋巴细胞计数减少、中性粒细胞减少、发热、贫血、瘙痒、低钾血症、腹泻和咳嗽。最常见的不良事件是恶心和口腔炎 (主要为1-2级)，血液毒性和腹泻发生频率比较低，未发生药物相关间质性肺炎（ILD）。

安全性特征

专家点评

TNBC侵袭性强，易转移，预后差，患者确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不超过15% ¹。最近发布的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》对TNBC的治疗方案推荐如下：对于缺乏明确靶点的患者，紫杉、蒽环及其他化疗方案仍是患者的主要选择；对于有明确靶点的患者则可以提供相应的精准治疗，比如PD-L1 CPS≥10的患者可给予抗PD-1+化疗，携带gBRCAm患者可给予PARPi治疗；首次推荐靶向Trop的ADC药物戈沙妥珠单抗推荐用于2线及以上治疗，无需常规检测Trop-2，这可能基于与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌等，其中，三阴乳腺癌患者的TROP-2表达率高达90%。靶向Trop-2 的ADC药物成为了三阴乳腺癌治疗的新选择。

戈沙妥珠单抗是一款采用Trop-2 抗体与化疗药物伊利替康的活性代谢物SN-38连接构成ADC药物。ASCENT Ⅲ期临床研究结果表明戈沙妥珠单抗中位PFS为5.6个月，中位OS为12.1个月，整体ORR为35%。安全性方面，3级及以上不良事件的发生率为中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少症（10%）、腹泻（10%）、贫血（ 8%）和发热性中性粒细胞减少症（6% ）。

Dato-DXd与戈沙妥珠单抗分别采用了不同的DNA拓扑异构酶德鲁替康（DXd）和伊立替康活性代谢物，但DXd的活性要高10倍，DXd具有很强的穿透细胞膜的能力，在杀伤吞入ADC的肿瘤细胞之后，还能够杀死附近的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”。此外Dato-DXd连接子具有高稳定性，能够选择性地被肿瘤组织中表达水平上调的溶酶体酶降解，避免了对正常组织的杀伤作用，提高安全性。再者Dato-DXd中优化了偶联方法，一个单抗可以搭载4个DXd，以进一步提升安全性。Dato-DXd二期研究中的TNBC队列表明Dato-DXd在重度经治TNBC患者中显示出持久的疗效：所有TNBC患者BICR评估的ORR为34%，基线具有可测量病灶的患者首次接受Topo I抑制剂ADC治疗的BICR评估的ORR为52%。Dato-DXd 具有可管理的安全性，低级别恶心和口腔炎最为常见，中性粒细胞减少和腹泻不常见。

Dato-DXd在乳腺癌中的进一步研究也正在探索：如BEGONIA研究，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在TNBC患者中的疗效和安全性，正在进行中，此外TROION-Breast01研究是一项在HR/HER2乳腺癌患者中应用的Ⅲ期研究，已经开展 (NCT05104866)，同时计划开展TNBC Ⅲ期研究。

最后，随着精准医学的快速发展，TNBC的治疗也将从标准的化疗时代，逐步迈进免疫、靶向治疗的新时代，而Trop-2 ADC引领的ADC药物时代也即将打开另一个崭新的篇章。期待这些药物的临床研究结果和临床价值被进一步发展和挖掘，为更多TNBC患者提供新的治疗选择，延长患者的生存期、提高患者的生活质量。

参考文献

1. Santuario-Facio SK, et al. Mol Med. 2017 Jun;23:101-111.

2. Zeng P, et al. Sci Rep, 2016,20:33658;

3. Ambrogl F, et al. PLoS One. 2014;9 (5):e96993;

4. Garon E, et al. WCLC 2021, Anstract 156;

5. Bardia A, et al. ESMO Breast Cancer 2021. [Abstract LBA4]

6. ClinicalTrials.gov. Accessed Novermber 4, 2021 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03401385.

7. Merio-Bernstam F, et al. ASCO 2021. Abstract 9058;

8. Spira A. et al. WCLC 2020. Abstract 3407;

9. ClinicalTrials.gov Accessed November 4, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05104866

10. Bianchini G, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(11):674-690.

责任编辑：Jo
排版编辑：Daisy

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