今日要点：
1.【ESMO IO】3O ：识别内源性逆转录病毒特征以预测晚期肾透明细胞癌的PD-1阻断反应——3 项临床试验的综合分析
2.【ESMO IO】46MO：CAR T 细胞疗法促进实体瘤的功能持久性，间皮素靶向CAR (M28z1XXPD1DNR) 与 T 细胞固有PD-1显性负性受体
3.【ESMO IO】47MO：CAR-T细胞生长过程中，代谢干预可改善T细胞持久性和抗肿瘤疗效
4.【ESMO IO】123MO： Monalizumab、西妥昔单抗和度伐利尤单抗一线治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌 (R/M SCCHN) ：一项 2 期试验
2021 ESMO IO
1.【ESMO IO】3O ：识别内源性逆转录病毒特征以预测晚期肾透明细胞癌的PD-1阻断反应——3 项临床试验的综合分析
背景：内源性逆转录病毒 (ERV) 代表了人类基因组中的逆转录病毒感染的足迹。 既往研究表明，ERV 转录与癌症免疫原性增加有关。 这项研究的重点是确定 ERV 特征，用于预测晚期肾透明细胞癌 (ccRCC) 的 PD-1 阻断反应。
方法：研究人员从抗 PD-1 抗体纳武利尤单抗用于晚期 ccRCC的 3 项临床试验（名为 RCC_CheckMate）和癌症基因组图谱数据库（TCGA-KIRC）中获得了 ERV mRNA 谱。确定所有队列中的先天免疫相关 ERV。进行单变量 Cox 比例风险回归模型和 LASSO Cox 模型以识别和构建预后 ERV 特征。时间依赖接收者操作特征曲线，Kaplan-Meier 曲线用于评估 ERV 特征的预后能力。
结果：在这项研究中，RCC_CheckMate 队列包括来自 CheckMate 009 (NCT01358721)、CheckMate 010 (NCT01354431) 和 CheckMate 025 (NCT01668784) 的 181 例晚期 ccRCC 患者。 RCC_CheckMate 队列被分为训练（n=129）和测试队列（n=52 ）。该研究基于 27 个与先天免疫相关的 ERV mRNA 确定了一个预后特征。在训练队列中，高危组和低危组的中位总生存期（OS ）分别为 20.7 个月和 46.3 个月[HR=0.36 (0.23 - 0.57)；P = 4e-06]。在测试队列中，高危组和低危组的中位 OS 分别为 16.9个月 与 NR（未达到）[HR=0.31 (0.15 - 0.65)；P = 0.001]。为了在独立队列中验证 ERV 特征，从 TCGA-KIRC 中筛选出 83 例晚期 RCC 患者，高危组和低危组的中位 OS 分别为 15.1个月 和 30.6 个月[HR=0.55（0.33 - 0.89）；P = 0.01]。在所有晚期 ccRCC 患者中，低危组的生存率显著优于高危组。
结论：该研究建立了一种新的 ERV 特征，可作为免疫治疗晚期 ccRCC 患者的有效预测和预后生物标志物。
2.【ESMO IO】46MO：CAR T 细胞疗法促进实体瘤的功能持久性，间皮素靶向CAR (M28z1XXPD1DNR) 与 T 细胞固有PD-1显性负性受体
背景：在证明了间皮素靶向嵌合抗原受体 (MSLN CAR) T 细胞 (M28z) 疗法联合PD-1 抗体的安全性和有效性（NCT02414269，Cancer Discovery 2021）之后，我们在此研究了配备改良 CD3z (1XX) 的下一代 MSLN CAR，M28z1XXPD1DNR 和提供 T 细胞固有检查点阻断的PD-1显性负性受体 (PD1DNR)的作用。
方法：研究在重复抗原刺激以产生细胞毒性、增殖和细胞因子分泌之后对MSLN CAR T 细胞（M28z、M28z1XX、M28zPD1DNR 或 M28z1XXPD1DNR）进行体外评估。肿瘤再激发后在患有原位胸膜间皮瘤的小鼠中研究其功能的持久性。在4 名胸膜间皮瘤患者 (NCT04577326) 中评估了 M28z1XXPD1DNR CAR T 细胞的临床安全性和全身持久性。
结果：在第一次抗原刺激后，用四种 MSLN CAR 中的任何一种转导的人类 T 细胞表现出相似的细胞毒性。然而，在使用 6 次抗原刺激进行抗原压力测试后，与 M28z 或 M28z1XX CAR T 细胞相比，M28zPD1DNR 和 M28z1XXPD1DNR CAR T 细胞表现出增强的细胞毒性（2 倍）和累积量（3 倍）。 M28z1XXPD1DNR CAR T 细胞显示出细胞因子产生的差异富集（1-5 倍），涉及细胞因子信号传导、效应免疫反应、白细胞活化和分化。胸膜内 M28z1XXPD1DNR CAR T 细胞 (1x105) 能够根除间皮瘤 (n=8) 并延长生存期。通过 14 次再攻击后对肿瘤重建的抵抗力，CAR T 细胞的功能持久性显而易见。临床试验 (NCT04577326) 中，4 例患者（既往接收过4 线治疗）接受了（诊断后 12-20 个月）1x106/kg（患者 1-3）或 3x106/kg（患者 4）胸膜内 M28z1XXPD1DNR CAR T 细胞；未发现> 2级的与CAR-T细胞相关的不良事件。CAR-T 细胞在外周血中的检测时间超过 30 天，这显然与效应细胞因子的上调相关。
结论：目前M28z1XXPD1DNR CAR T 细胞在临床前功能持久性以及临床安全性和活性的支持下，I 期试验正在进行中。
3.【ESMO IO】47MO：CAR-T细胞生长过程中，代谢干预可改善T细胞持久性和抗肿瘤疗效
背景：尽管过继性细胞输入(ACT)免疫治疗在血液肿瘤和转移性黑色素瘤中显示出令人惊叹的疗效，但就其肿瘤缓解程度和临床获益的患者比例而言，ACT疗法仍然作用有限。ACT疗法中制备的T淋巴细胞通常发生终末分化，导致T细胞植入效率低下。研究表明，输注具备自我更新能力、记忆表型的T细胞可产生更强和更持久的抗肿瘤效应。最近研究显示，T细胞生长分化过程与细胞内代谢特点密切相关。细胞内发生的糖酵解分为乳酸发酵和丙酮酸氧化，该代谢反应可调控CD8 + T细胞的分化。然而，线粒体丙酮酸载体(MPC)调控丙酮酸摄取氧化并影响T细胞功能和生长发育的详细过程仍不清楚。
方法：在遗传学及药理学水平对小鼠和人T细胞中MPC进行活性干预，从代谢组学和表观遗传学角度进行机制分析。将上述试验结论运用于抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗人急性淋巴细胞白血病(ALL)的异种移植模型中。
结果：MPC基因缺失可诱导CD8 + T细胞分化为记忆性T细胞。反之，MPC的存在会促使谷氨酰胺和脂肪酸发生氧化，生成乙酰辅酶-A，导致组蛋白乙酰化增加，从而抑制上述诱导过程。随后在转录因子RUNX1的协调作用下，染色质可及性增强，有利于记忆T细胞分化。在人CAR T细胞生长过程中，使用MPC小分子抑制剂在表观遗传学水平上标记T细胞的记忆表型。结果显示，输注非代谢条件性CAR T细胞不能预防晚期ALL小鼠死亡，而使用代谢条件性CAR T细胞的ACT疗法可达到100%完全缓解。这一结果在小鼠黑色素瘤模型中得到类似验证。
结论：本研究表明，CAR T细胞生长过程中的代谢干预可在表观遗传水平促进记忆T细胞分化，从而在血液恶性肿瘤和实体瘤中产生良好和持久的抗肿瘤效应。
4.【ESMO IO】123MO： Monalizumab、西妥昔单抗和度伐利尤单抗一线治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌 (R/M SCCHN) ：一项 2 期试验
背景：Monalizumab是一种靶向自然杀伤细胞群2A(NKG2A)的免疫检查点抑制剂，在自然杀伤 细胞(NK) 和肿瘤浸润CD8+T细胞亚群上表达。 NKG2A阻断可促进固有免疫抗肿瘤作用，并可能增强西妥昔单抗和度伐利尤单抗的活性。在此我们报告了Monalizumab和西妥昔单抗联合度伐利尤单抗（队列3）一线治疗既往未接受过抗 PD-(L)1 单抗或化疗的R/M SCCHN 患者的安全性和有效性。
方法：这是一项在法国和美国进行的多中心非随机多队列 2 期试验 (NCT02643550)。 无论 患者PD-L1状态如何均可被纳入研究。入组患者接受Monalizumab（1500 mg Q4W）、西妥昔单抗（根据标签）和度伐利尤单抗（1500 mg Q4W）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是根据 RECIST 1.1 评估的总体缓解率 (ORR)。主要次要终点是安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 根据 PD-L1 状态进行探索性分析。
结果：截至 2021 年 8 月 1 日，40例患者被纳入队列3。中位年龄为65岁 (48-91)，12 例 (30%) 患者患有口咽部HPV阳性SCCHN，25例 (63%) 患者当前或之前有吸烟史。 中位随访时间为16.3个月 (4.4-25.7)；13例患者确认有缓解，ORR为32.5% （95%CI：20-48），包括 3 例完全缓解。中位缓解时间为 1.8 个月 （1.6-3.7），6/13缓解者仍在接受治疗，中位缓解持续时间尚未达到 （7.1-NR），中位PFS为6.9个月 （4.4-9.3） ，12个月OS率为59% （45-77）。CPS分数结果将在会议中呈现。 19例患者 (48%) 发生了 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAE)；最常见的事件是脂肪酶或淀粉酶升高和痤疮样皮炎（分别为 n=4、4、3）；2例患者 (5%) 由于TRAE停药。
结论：初步数据表明，Monalizumab、西妥昔单抗和度伐利尤单抗的三联方案一线治疗R/M SCCHN患者具有良好的抗肿瘤活性，并且具有可接受的安全性。
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