肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
肺癌规范化治疗第九讲---晚期非小细胞肺癌ALK阳性后线治疗，分四个部分给大家讲解。
第一，ALK耐药的机制；
第二，一代ALK-TKI耐药后的治疗策略；
第三，二代ALK-TKI耐药后的治疗策略；
第四，ALK-TKI的选择顺序。
ALK耐药的机制
当出现ALK的两种突变后应用克唑替尼，其中一种对药物敏感的突变在克唑替尼治疗后消失了，另外一种突变E1210K残留就成了主要突变，还会包括其他新出现的伴随突变。
针对E1210K突变做为主流突变治疗后应用布加替尼，新的主流突变再次出现，如E419Q、 S1206C等等，这就是ALK的进展的模式。
这种复合的突变是累积的，最初始的突变和一次耐药后的突变，以及二次耐药后的突变等，是并行存在的。上图为示意图，实际的情况比我们想的要复杂的多，图中只展示了ALK域区内的突变，并没有展示域区外的突变。
一二代ALK-TKI的耐药机制还是有所不同的：
一代ALK-TKI的耐药机制主要是L1196M位点的突变和ALK的扩增；
二代ALK-TKI的耐药机制主要是G1202R突变及旁路激活。
饼状图里灰色的区域代表ALK扩增，是一代药物耐药的主要模式，其他颜色代表不同位点的突变比例，G1202R是二代药物耐药后主要的突变位点。
柱状图里蓝色代表一代耐药后位点的突变几率，红色代表二代耐药后位点的突变几率，从柱状图可以看到G1202R突变是一枝独秀的。
无论是饼状图还是柱状图，都给我们展示了一二代ALK-TKI不相同的耐药机制。这里只是列举了ALK域区内的突变，并没有展示旁路的激活。
图表中的数值为IC50值，IC50值是指酶的催化反应，可以用来衡量药物诱导肿瘤细胞凋亡的能力，即该数值越低，药物诱导能力越强，疗效越好。
红色数值比较高，黄色数值居中，绿色数值最低，因此绿色的药物疗效最好。
不同的药物针对这些位点IC50值是不一样的，劳拉替尼不愧是全能王，最高的数值仅是一个黄色，还是针对D1203N和F1174C的复合突变，但它针对D1203N和F1174C单独突变， IC50值是比较低的。
针对L1196M突变，克唑替尼的效果并不太好，塞瑞替尼比较好；G1202R只有劳拉替尼比较好，当然劳拉替尼一线的研究未结束，目前在国内还没有上市。
克唑替尼容易耐药的位点是比较多的，阿来替尼也不是绝对的好，针对I1171N/T/S、L1196M、G1202R这几个位点并不如塞瑞替尼好，阿来替尼并不是万能的，只有劳拉替尼对多种耐药的突变都是有效的。
耐药的突变位点是可以累积的，还可能出现旁路的激活，因此当出现耐药的时候，如果情况允许，如果患者同意，我们主张二次活检，有针对性的使用药物。
除了位点突变，还有融合突变。
融合突变相当于一段基因短路了，导致原来两段不相连的基因连在一起，这种基因融合突变就像绿皮车厢加上了高铁火车头，表达会异常活跃。
EML4基因是ALK基因最常见的融合伴侣，分为短融合和长融合，融合的基本区域都是激酶结构域，N端的结构是不变的， C端加上不同的结构域，会组成不同的融合组合。
EML4基因和ALK基因的融合变体，在临床上强调的并不多，也不作为常规的检测，但可以看到短融合的生存更差，因为短的结构更容易导致激酶结构域的激活，而长融合需要持续的激活导致突变，因此生存期更长一些。
一代ALK-TKI耐药后的治疗策略
一代ALK-TKI进展后无非要换二代或三代ALK-TKI，我们来分别讲一下四种药物。
第一种阿来替尼：
关于阿来替尼北美有两个标准的二线治疗研究，分别是NP28673和NP28761。
研究设计中入组要求在克唑替尼耐药之后，应用阿来替尼，很可惜它是单臂研究，主要终点ORR，次要终点PFS、OS等。
基线特征，耐药后脑部转移患者的比例高达60%。
主要终点有效率50%，理所当然不如一线的有效率（70%）。
PFS也远不如一线，一线PFS研究者评估能达到34个月，独立评审委员会也有25.9个月，而二线的PFS只有8.3个月。
OS达到29.1个月。
颅内病灶无论是可测量的，还是不可测量的，颅内缓解率综合起来大概在50%左右。
安全性后续会给大家列总结的表格。
阿来替尼的另一个研究是ALUR研究，和刚才提到的稍微有些不同，研究设计中入组要求既往接受过含铂治疗、克唑替尼失败之后或克唑替尼不耐受，这是个二三线的治疗，设置了对照组是标准的后线治疗方案培美曲塞或多西他赛，后续允许交叉，而且允许临床获益之后的跨线治疗。
基线特征，两组颅内转移患者的比例分别为31.9%和25.7%。
PFS是独立评审委员会评估的，会更严格一些，大概9个月左右，化疗组PFS1.4个月。
阿来替尼组OS27.8个月，化疗组因为后续允许交叉，OS也并不差，两组没有显著性差异。HR两组之间的差别也并不大。
颅内的缓解率由于是后线治疗，因此在50%左右。
阿来替尼对颅内转移治疗的效果比较好，6个月累积的颅内进展发生率只有11%，对照组进展率是比较高的，大概48%。
安全性同样后续会给大家列总结的表格。
第二种塞瑞替尼：
来看赛瑞替尼的ASCEND 5研究，研究设计的入组标准允许既往接受1-2个化疗药物，并接受克唑替尼治疗后进展的患者，它至少是三线的治疗。对照组是标准的化疗方案培美曲塞或多西他赛，后续允许交叉。
基线特征，脑转移患者的比例达到60%，是相当高的。
PFS是6.7个月对比1.6个月， OS由于平均至少是三线研究，因此稍微差一点，两组都在20个月左右。
毕竟是个后线的治疗，ORR只有42.6%。
研究者评估的PFS比独立评审委员会稍微宽松一点，能达到9.8个月。
脑转移患者有效率只有35.3%。
这篇关于脑转移在一代的克唑替尼治疗后发生率的文章发表在2015年，那时候只有克唑替尼，颅内转移的发生率是比较高的，有60-71%。
肺、骨、肝转移的概率远远低于颅脑进展的概率。
克唑替尼透过血脑屏障的能力差，在脑积液中的浓度比较低，因此它对颅内进展的控制并不是特别理想，对比化疗，它虽然改善了颅内治疗的疗效，但效果依然不是特别出色。
ASCEND-7研究是专门针对塞瑞替尼在脑转移患者中的应用的研究，研究设计分为5个组:
1组是既往有脑部放疗同时有ALK-TKI治疗;
2组既往无脑部放疗，但有ALK-TKI治疗；
3组是有脑部放疗，却无ALK-TKI治疗;
4组既无脑部放疗，也无ALK-TKI治疗;
5组是伴脑膜转移的病人。
第一组患者全身治疗ORR为35.7%，全部颅内转移患者ORR是26.2%，可测量脑转移的患者的ORR是39.3%。
脑部疗效包括可测量和不可测量两部分，单独可测量的这部分患者的有效率会高一些。
第二组因为没有脑部放疗，只有ALK-TKI，因此总体的数值都比第一组要差，中位PFS第一组在7.2个月，第二组只有5.6个月。
第五组有脑膜转移，总体有效率是16.7%，是远低于各组的。中位DOR也只有5.5个月。
综合5个组，既有脑部放疗又有TKI治疗组的有效率是最高的，有脑膜转移组一定是最低的。
ALK-TKI的作用实际上是比放疗要好的，2组（无脑部放疗，有ALK）与3组（有脑部放疗，无ALK）有效率是20%对比16.7%，通过数据是很好理解的。
我们把ALK-TKI在一线治疗中的疗效给大家展示一下：ALTA（布加替尼）、ASCEND-4（塞瑞替尼）、CROWN(劳拉替尼)的颅内有效率都在70-80%，ALEX（阿来替尼）研究未公布，由于它的OS比较长，有效率一定也不会差，克唑替尼颅内的有效率是远低于这几个药物的。
第三种布加替尼：
研究设计的入组要求是克唑替尼进展之后，虽然是双臂研究，但是属于药物不同剂量之间的比较。
一组是90mg qd，一组是90mg耐受一周之后，剂量增加到180mg qd。
基线特征，脑转移的比例在70%左右。
无论是研究者评估的有效率还是独立评审委员会的有效率，B组都要高一些，因为B组的剂量是90mg耐受之后应用180mg，所以它的有效率高一些。
OS是29.5个月对比34.1个月，180mg组的更长一点。
PFS无论是独立评审委员会，还是研究者评估的，180mg组都是远超过90mg组，IRC评估是16.7个月对比9.2个月。研究者评估是15.6个月对比9.2个月。
因此如果患者能耐受的情况下，我们优选剂量是180mg qd。
对于有脑转移的患者，ORR是50%对比67%，加量组更高一点。
对于任意类型的脑转移，包括脑膜转移，它的有效率是不低于全身有效率的（180mg组全身ORR为62%）。
加量组PFS可以达到18.4个月，90mg组也可以达到12.8个月，脑转移患者的PFS也是超过全身的PFS（全身治疗患者的PFS，90mg组为9.2个月，加量组为16.7个月）。
第四种劳拉替尼：
NCT01970865研究，研究设计要求至少接触过一次ALK-TKI的治疗，这个研究还包括一部分ROS1的探索。
研究分组包括初治患者、接受克唑替尼、接受过一次二代ALK-TKI、接受过两线、三线，甚至任何线数治疗的患者，这个研究并没有设置OS，可能因为相对数目比较少，也可能因为受到的波动比较大，始终是个遗憾。
有效率是69.5%，颅内有效率是87%，颅内的有效率超过了全身的有效率。
不良反应方面，每种药各有特色。
克唑替尼主要引起转氨酶升高、视觉的障碍；
阿来替尼转氨酶升高、贫血、肺炎，还包括其他的酶的升高；
布加替尼主要是高脂代谢的问题和高血压；
塞瑞替尼也是转氨酶的升高、血肌酸磷酸酶升高；
劳拉替尼引起贫血，高血脂、高血压，甚至体重下降的问题等等。
二代ALK-TKI耐药后的治疗策略
二代ALK-TKI进展之后会怎么样？
第一种选择，如果临床获益，可以应用原药维持。
有些地区布加替尼或者劳拉替尼是不可及的，因此有原药维持治疗的研究，即所谓耐药后的跨线治疗。
指南里推荐，如果没有症状，出现缓慢进展的时候，可以继续应用原药，当然只限于二代，一代是不允许继续应用原药。当有症状之后，还是应该考虑换药，甚至包括加强局部的治疗。局部治疗包括脑部和非脑部，加上局部治疗或者没有症状的情况下，都可以继续原药维持。
塞瑞替尼率先做了维持治疗的研究，一线进展之后，继续使用塞瑞替尼和停止使用塞瑞替尼的中位PPS（进展之后的一个生存）是12个月对比4.2个月，因此跨线治疗之后，疗效是相当显著的。
二代ALK-TKI进展后换用其他二代药物的情况是怎么样？
ASCEND-9的研究设计入组要求既往接受过阿来替尼，之后服用塞瑞替尼，是个单臂研究。
基线特征，以二线为主，也包括三线、四线。
PFS是3.7个月，这是个2-4线的治疗，所以说是可以理解的。
OS一直没有公布，或许它不是主要的探索终点，未必会公布，也可能因为是2018年报的PFS，生存时间比较长，还没有来得及公布。
J-ALTA研究，换用布加替尼治疗二代ALK-TKI进展后的患者。
它包括几个部分，第一部分先看安全性，后续有部分二和部分三，部分二包括阿来替尼进展或者克唑替尼加阿来替尼进展。
当然还有探索的队列，一共是72例患者，包括各种各样的进展模式之后再用布加替尼会怎么样？主要研究终点是ORR。
基线特征，脑转移的比例并不太高， 在40%左右。
PFS是7.3个月，结果是不错的，因为这里纳入了一部分劳拉替尼耐药的病人，而且后线的治疗也都是2-3线以上的病人，甚至有一部分4线的病人。很遗憾OS并没有公布。
ORR是30%，对于三线以后的病人，这是相当不错的，还是独立评审委员会评估的结果。
从安全性来看，血肌酸磷酸酶升高、腹泻、高血压的发生率居前三位。
选用三代ALK-TKI会怎么样？
NCT01970865研究，主要研究终点ORR，次要研究终点PFS。
基线特征，脑转移比例达到80%。
ORR差不多在40%。中位PFS能达6.9个月，接受三线治疗并不比接受一线治疗的PFS差。
颅内有效率基本在30%左右。
ALK-TKI的选择顺序
ALK阳性后线的治疗策略应该是怎么样的？这是我们今天讲的最后一部分内容，也加上了我个人的分析。
指南推荐阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼是目前的首选，塞瑞替尼是在某些特定情况下使用，克唑替尼是在其他药物不可及的情况下来使用，这是逐层级递减的。克唑替尼放在最后很容易理解，因为它颅内的有效率是比较差的，而塞瑞替尼由于没有与一代克唑替尼进行头对头对比，因此它是“一代半”药物。
但是尺有所短寸有所长， 在体外细胞系的位点的研究中，当阿来替尼失败又拿不到布加替尼和劳拉替尼两个药的情况下，塞瑞替尼还是有一定的疗效的。
当进展之后，有几种策略，进展缓慢的可以继续使有原药，也可以二代测序来指导后续的用药，我们都知道I1171N/S/T这个位点，可以用塞瑞替尼，对于其他的一些位点，只能用劳拉替尼。
还可以换用其他的二代TKI，国产恩莎替尼并没有这些药物失败之后有效的证据，三代劳拉替尼是个终极的选择，当然还可以参加后续化疗或免疫治疗或靶向药物的临床试验，这也是一种选择。
“ALK治疗顺序之我见”是对今天幻灯的研究结果的总结，这是我个人的见解，与大家分享。
一线应用克唑替尼(PROFILE1014研究)，PFS 10.9个月，假如后期应用阿来替尼(NP28673\NP28761研究)OS 29.1个月，我们认为总生存是40个月。
假如后期应用塞瑞替尼（ASCEND5）OS会稍微短一点是18.1个月，但塞瑞替尼是个二三线的研究，所以中间还应该有化疗的部分，或许把化疗的部分加进去，就是10个月加上18个月再加化疗大约5个月，约34个月。
假如后续应用布加替尼（ALTA研究），180mg布加替尼OS是34.1个月，90mg是29.5个月，取个中位数30个月加10个月也是40个月，跟阿来替尼是差不多的。因此一线克唑替尼进展之后，我们认为阿来替尼和布加替尼都是首选，由于医保的原因优选阿来替尼，塞瑞替尼还是稍微差一点。
由于阿来替尼现在已经进入医保，这部分病人一线首选阿来替尼，PFS34.8个月，假如后线应用塞瑞替尼（ASCEND7）PFS只有3.7个月，OS并没有公布，后续想象一下，至少也能在40个月以上，也是一个不错的搭配。
假如后线应用布加替尼（J-ALTA研究）PFS的7.3个月加34.8个月已经41个月了，后续再应用化疗或者劳拉替尼或者临床研究，说不定能接近50个月甚至更长的生存期。
二代的阿来替尼加上劳拉替尼，因为实验终点并没有达到，OS也没有达到，从目前的情况二代药物的PFS 34.8个月加上劳拉替尼PFS 5-7个月，实际上也过了40个月。
布加替尼和劳拉替尼作为一线治疗的研究，ALTA研究PFS 24个月，CROWN研究PFS并没有出，后续能不能用其他的一二代药物我们不得而知，因此这也是一部分想象。
那么会有一些问题在哪里？
第一，前后两个不是一组病人，这是我个人拼接的狮身人面像，希望大家指正。
第二，接受后续治疗的比例并不太一样，包括同一个研究同一组病人，接受的不同的后续治疗的比例也不太一样。
第三，治疗过程中出现新发的位点不一致，我们不能硬拼凑，有些位点就不适合某些药物，如果患者没有进行穿刺的情况下，我们才可以进行这样的拼接。
第四，脑转移的比例和后续接受放疗的比例不一致，也会影响它的OS。
第五，真实世界的研究与临床研究不一致，它允许跨线的治疗，或者在没有办法的情况下，也可联合抗血管生成药物的治疗。
真实世界是什么样的？克唑替尼之后应用阿来替尼的文献列在这里，还包括克唑替尼后接受下一代ALK-TKI，OS甚至能达到88-89个月，这就是为什么把ALK称之为“黄金突变”，因为它的生存期是比较长的。
另外ALK-TKI药物是比较贵的，ALK融合的发病率是不太高的，只有5%，也是称为“黄金突变”的原因。
总结
第一，一代ALK-TKI进展之后应用二代TKI的PFS是有限的，因此还是应该在初始的时候尽量用二代或者二代以上的ALK-TKI。
第二，二代TKI进展之后，换用其他的二代TKI或者三代的TKI，后线的治疗还是有不错的缓解率。
第三，在治疗过程中会发生累积的突变，还是建议应该进行穿刺。三代TKI对所有的突变位点都有很好的协同作用，因此进不进行后续的穿刺也都可以。
第四，不同的ALK-TKI的组合，总体的生存期或许是接近的，从临床实验中也可以看到这一点，后续的治疗是随机的，靶向或者化疗，后线的OS自然会受到随机治疗的影响，患者是不是有颅内的进展，会不会快速进展？我们优先选择更换下一代ALK-TKI，至于选择哪一种ALK-TKI，我们应该考虑到患者耐药的情况。如果不是颅内进展，应该考虑用化疗。
第五，我们期待三代ALK-TKI生存的数据，是不是它作为一线治疗的PFS能够远超过这种拼凑的OS，希望后续的生存数据的出现。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：华山论剑--ALK后线孰优孰劣？（第九讲）
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