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“港澳药械通”引进诺华创新药PI3K抑制剂Alpelisib，为PIK3CA突变的激素受体阳性晚期乳腺癌患者带来治疗新希望

2021年12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的重要治疗手段。在激素受体阳性患者中，约40%的患者伴有PIK3CA突变，PIK3CA突变可导致内分泌治疗效果差和预后不良^[1]。随着对PI3K通路的认识深入和SOLAR-1等临床研究数据出炉，诺华创新药PI3K抑制剂Alpelisib为PIK3CA突变的激素受体阳性患者带来了治疗转机。而“港澳药械通”政策将进一步解决境内无药难题，为PIK3CA突变的激素受体阳性乳腺癌患者打造生存新希望。【肿瘤资讯】特邀香港大学深圳医院景海曼教授对“港澳药械通”和SOLAR-1研究数据进行解读。

“港澳药械通”加速抗肿瘤治疗与国际接轨，切实惠及肿瘤患者

肿瘤治疗已经进入了精准新时代，随着生物医药产业加速研发力度，很多新型有效药物的问世显著改善了肿瘤患者的生存和预后。为进一步提高中国内地肿瘤患者用药可及性和质量，2019年，《粤港澳大湾区发展规划纲要》首次提出放宽国际新药准入。目前，“港澳药械通”政策试点工作已在香港大学深圳医院完成，首批5家内地指定医疗机构位于广州、深圳、珠海和中山。“港澳药械通”政策试点以来，已审批临床急需使用进口药品9个，医疗器械2个，其中包括恩曲替尼，劳拉替尼等全球最新抗癌靶向药物，共惠及150余名患者。中国内地肿瘤患者无需再大费周折跨境接受境内无药的先进药物治疗，在香港大学深圳医院等试点医院就可与国际接轨，享受到最佳治疗药物。结合临床急需的港澳上市药品医疗器械在内地的实际使用情况，“港澳药械通”将适时开展研究补充下一批指定医疗机构，推广这种先进的治疗模式，切实惠及广大患者。值得可喜的是，近日Alpelisib正式获批在香港大学深圳医院进行使用，中国内地患者将有机会使用到这个全球唯一获批乳腺癌适应症的PI3K抑制剂。

Alpelisib为PIK3CA突变患者带来生存获益，成为欧美等地唯一获批乳腺癌适应症的PI3K抑制剂

内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗手段，而PI3K通路活化是内分泌治疗过程中的棘手问题。研究已经证实PI3K/AKT/mTOR通路在导致患者预后不良中起到关键作用，对于PI3K通路的抑制成为克服PIK3CA突变的研究焦点^[1]。

SOLAR-1研究^[2]是一项国际多中心随机双盲Ⅲ期临床研究。572例芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者根据肿瘤组织PIK3CA状态分为2个队列，队列1入组PIK3CA突变的患者341例，队列2入组PIK3CA非突变患者231例，两个队列均1:1随机接受PI3Kα抑制剂Alpelisib或安慰剂联合氟维司群治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点为PIK3CA突变患者的无进展生存期（PFS），关键次要终点为PIK3CA突变患者的总生存（OS）（图1）。

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图1 SOLAR-1研究设计

2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了SOLAR-1研究结果。结果显示PIK3CA 突变患者中，和氟维司群单药相比，Alpelisib联合氟维司群可显著延长PFS，两组的中位PFS分别是11.0个月 vs 5.7个月（HR 0.65，P<0.001）（图2）。PFS获益在所有亚组中保持一致，无论之前是否接受过CDK4/6抑制剂治疗均能从Alpelisib联合治疗中获益。两组的客观反应率（ORR）分别是35.7% vs.16.2%。

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图2 PIK3CA突变患者的PFS

2020年ESMO年会上公布了SOLAR-1研究的最终OS结果^[3]。PIK3CA突变患者中，和氟维司群单药相比，Alpelisib联合氟维司群的中位OS延长7.9个月，两组的中位OS分别为39.3个月 vs 31.4个月（HR 0.86，P=0.15）。同时，亚组分析显示，伴有肺和/或肝转移患者和ctDNA检测出PIK3CA突变的患者使用Alpelisib+氟维司群的临床获益更多。对于具有肺/肝脏转移的患者，Alpelisib+氟维司群较氟维司群单药改善了OS（HR 0.68）；对于血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测出PIK3CA突变的患者，Alpelisib+氟维司群组的OS也有改善（HR 0.74）。

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图3 PIK3CA突变患者的OS

同时，Alpelisib组耐受性良好，两组3级不良事件（AE）发生率分别为65.8% vs 31.4% ，4级AE发生率分别为12.3% vs 5.9%。Alpelisib联合氟维司群组最常见的AE包括高血糖，腹泻，恶心，食欲下降和皮疹，多为1~2级。

基于SOLAR-1研究的良好表现，Alpelisib成为唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HR+晚期乳腺癌的PI3K抑制剂，但目前尚未在中国大陆获批，相信随着Alpelisib正式入驻香港大学深圳医院，Alpelisib将成为中国激素受体阳性晚期乳腺癌患者的有效治疗选择之一。

专家点评：

PI3K抑制剂Alpelisib显著改善PIK3CA突变患者的预后，“港澳药械通”新政实施，创新药物触手可及。

PIK3CA基因的激活突变和/或扩增均可以导致PI3K通路的活化，进而导致内分泌治疗效果差和预后不良。研究发现在ER+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率可高达40%，突变和患者不良预后相关^[1]。因此，针对PI3K抑制剂的研究在不断进行中。最早的泛PI3K抑制剂可靶向PI3K的多个异构体，然而药物疗效有限，毒性大^[4]。Alpelisib作为新型PI3K抑制剂，可特异性靶向PI3Kα亚型。在IB期研究中，氟维司群联合Alpelisib治疗接受过多线治疗的PIK3CA突变ER+晚期乳腺癌的中位PFS长达9.1个月，且安全性可耐受^[5]。之后开展了随机对照Ⅲ期SOLAR-1研究，证实PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群可显著改善PIK3CA突变患者的PFS，中位OS延长7.9个月。特别是在内脏转移患者和ctDNA可检测到PIK3CA突变的患者中优势更为明显，显示出Alpelisib在此类难治患者中的卓越疗效。患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗不影响Alpelisib的获益。SOLAR-1研究证实Alpelisib联合氟维司群是PIK3CA突变患者的良好治疗选择。

SOLAR-1研究证实了PI3K抑制剂能够显著改善PIK3CA突变的激素受体阳性晚期患者的预后，为患者带来显著生存获益。因此，Alpelisib成为欧美多地唯一获批乳腺癌适应症的PI3K抑制剂，并于今年5月在香港获批。随着“港澳药械通”政策利好，Alpelisib已于10月27日获批在香港大学深圳医院进行使用，中国内地患者将有机会使用到这个全球唯一获批乳腺癌适应症的PI3K抑制剂，这无疑为中国内地的PIK3CA突变HR+晚期患者带来新的治疗希望。

专家简介

景海曼

副顾问医生

港大深圳医院肿瘤科
中国肿瘤防治联盟深圳市联盟副主席
中国肿瘤防治联盟深圳市乳腺癌专业委员会共同主任委员
深圳市抗癌协会临床试验委员会副主任委员
深圳市抗癌协会青年委员会副主任委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员

注：Alpelisib尚未在中国大陆获批乳腺癌适应症；本内容仅供医疗专业人士学习交流

参考文献

[1] Vasan N, et al. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.

[2] André F, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940.

[3] André F, et al. Overall survival (os) results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC). Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215.

[4] Baselga J, et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):904-916.

[5] Juric D, et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):e184475.

责任编辑：Joe
排版编辑：Raffle

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