肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
在第三讲中，我们提到了三代靶向药物的中位的PFS是19个月左右。
第四讲的重点为联合治疗，联合治疗有很多模式，包括靶向联合化疗，靶向联合抗血管，靶向联合靶向，再次强调还是上讲述及禁用靶向联合免疫治疗。联合治疗模式的利与弊，接下来我们通过研究结果来探讨一下。
先来了解一下靶向联合化疗的机制：化疗作用于一个细胞周期的蛋白，而靶向药是作用细胞下游的相应的靶点，两者之间原理并不相同，但是它们之间的这种机制可以进行相应的叠加来增大它的效果。
JMIT的研究对象是非小细胞肺癌，尤其是腺癌分为两组。一组是吉非替尼联合培美曲塞，另外一组只是吉非替尼单药，主要终点是 PFS，次要终点是OS。目前这个实验已经结束，主要研究终点也确实达到了。
从图片中我们可以看到，主要研究终点PFS，它是16.2个月对比10.9个月，HR是0.68，而且右侧的边缘是不跨线的，p值是0.01。
遗憾的一点是，联合治疗的不良反应发生率更高，三级以上的不良反应是单药组的两倍。次要终点的OS有延长的趋势，但是很遗憾没有统计学的意义。
JMIT是二期的研究，而NEJ009是大型的多中心三期研究。它的设计一组是吉非替尼+卡铂+培美曲塞联合治疗，卡铂使用4-6个周期后进入到维持治疗阶段时，就用吉非替尼联合培美曲塞的维持；而另外一组是用吉非替尼单药，等进展之后，用含铂双药方案进行化疗。
主要研究终点是PFS、PFS2、OS，对于第一组来说，它只有PFS1，进展了就是进展。而第二组进展了之后还可以用含铂双药，因此有PFS1和PFS2。
对于PFS1来说，当然联合这组要长，因为是联合治疗。当进到二线治疗之后，第一组（实验组）PFS1和第二组（对照组）PFS1+ PFS2，它们的值是相近的，都是在20个月左右。
和PFS1、PFS2对比，OS却出现了统计学的差异。联合组是52个月，而单药组来说进展之后再换为含铂双药化疗只有38个月，如何解释这个问题？
第一种解释是联合治疗组让肿瘤的瘤负荷降到了更低，因此它将来复发的时候相对来说更缓慢一点，因此OS更长一点。
第二种解释就是由于联合治疗组的部分病人瘤负荷产生相应的症状出现的晚，病人的获益就多。而对于单药组来说，进展之后有一部分人发生了快速进展，没有机会用后续含铂双药的化疗，因此这部分病人总体的OS就低了一些。
不管怎样 ，对于OS，在联合治疗组还是取得绝对的差异，p值是0.01，是有统计学意义的。
从不良反应来看，联合组的3-5级不良反应，还是比单药组序贯治疗多了一倍，即 65% ：31%。
IMPRESS研究是在2013年到2014年进行的，当时没有T790M的相应的靶向药奥希替尼，可以看到在吉非替尼进展之后，一组是用吉非替尼加上含铂方案的化疗，相当于在原基础上加药，二组是使用安慰剂+含铂化疗，相当于直接换药。
从T790M的状态进行区分，T790M阳性病人，实际上换药好，而对于T790M阴性的组来说，加药和换药的结果差不多，结论就是T790M无论是阴性还是阳性，当出现了进展的时候直接换一个药更好。
原因是当进展了之后，吉非替尼持续的应用能产生更多的耐药细胞，因此换药是合适的。而对于T790M阴性，加药组不如换药组，因为加药的毒副反应是增加的，单独用化疗效果相同，因此只需化疗就可以了。
这个研究告诉我们，当出现了吉非替尼耐药之后，我们直接换用化疗，而且可以看到3-4级的不良反应，虽然还是联合用药为高，但是没有像前面几个研究那么夸张。
到底是联合用药好，还是序贯用药好？
FLAURA2研究即奥希替尼联合化疗，我们在上节课中讲过奥希替尼的毒副作用是在三代药物里是最低的，（相关视频导引：【轶说肺癌】王颖轶教授："四世同堂"的靶向药物该如何选择？（第三讲））那么它的联合用药的效果会怎么样？
首先看3-4级不良反应，奥希替尼联合卡铂、培美曲塞组的三级以上不良反应大概占20%，而联合顺铂、培美曲塞的不良反应，能达到53%，平均来说也有37%。
这个实验正在进行中没有得到最后的结论，
只能后续再关注PFS和OS是怎样的
化疗联合靶向药物总结：
第一，总体来说靶向治疗加化疗明显延长了EGFR突变阳性患者的PFS和OS，无论是二期的JMIT，还是三期的NEJ009研究，都得出了这样的结论。
第二，靶向治疗加化疗的不良反应发生率明显的增加。
第三， NCCN和CSCO各大指南都没有做推荐，原因是或研究的样本量太少，或副作用太大，所以什么样的病人选择化疗联合靶向，我个人觉得应该是仁者见仁，智者见智的。我们应该选择合适的病人，比如瘤负荷过大、体力评分较好、脏器合并症极少的这部分病人进行一个精准的筛选；或者有复杂突变，早期的、容易发生耐药的病人；或者一些非经典的EGFR19号、21号外显子基因的突变的病人，我觉得可以设置这样的一个临床研究。
第二种联合模式就是我们今天主要的模式就是A +T 模式。
实际上A和T有两种说法，一种是最早的A加T是厄洛替尼联合贝伐单抗的研究，因此T是TARVECA（特罗凯商品名），A是Avastin。
后来从广义上来说，各种各样的抗血管生成模式都在进行中，也包括各种各样的靶向药物进行组合，因此T代表TKI，A代表抗anti-VEGF单抗，目前指南已经有推荐，后续到底有多少研究，我在后面的讲课中都会给大家介绍。
先来看抗血管药物作用的机制。
恶性肿瘤随着生成需要更多的营养供给，血管会疯狂的生长，肿瘤同时也侵犯了血管，远处微转移的存在也需要更多的血管生成，因此VEGF就成了罪魁祸首。整个血管生成过程中，包括VEGF、血小板生成的衍生因子、包括胎盘生长因子等，都在其中起到助纣为虐的作用。
针对VEGF来说，它分为配体和受体，配体相当于钥匙，受体相当于锁。
配体包括 VEGF-A 、VEGF-B 、VEGF-C 、VEGF-D 、VEGF-E，受体有VEGFR1、 VEGFR2、VEGFR3，受体和配体结合之后，会激活下游的我们最早第二节课讲的关于靶向药物的激活的几条通路（相关视频导引：【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR肺癌的里程碑式研究-靶向药物的前世今生（第二讲）），包括MAPK，PI3K、STAT等，参与细胞的增殖、转移，血管通透性的增加，肿瘤的抗凋亡能力增强。
由于相应的VEGFR和VEGF之间的结合的靶点不同，相应的作用机制，产生的副作用是不太一样的：如VEGFR1会涉及到造血干细胞，因此会引起三系的下降，而对于这种促进血管生成的VEGFR2，它就会有微血管的变化，包括出血、血管内皮损伤引起的高血压，肾小管的血管内皮损伤引起的蛋白尿，甲状腺的血管的变化引起甲状腺功能的异常，还会影响手足血管，引起手足综合症，甚至包括引起肠道的内皮的损伤。
特殊的VEGF-C相关的通路会引起高脂血症。
抗血管药物有很多，我们提到的有阿帕替尼、安罗替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼等等，每一种药物，它都会对于相应的靶点，靶点越多，它的副作用越大。
单纯的抗VEGF抗体的贝伐单抗，只针对VEGFR2抗体的雷莫卢单抗，安罗替尼、阿西替尼、仑伐替尼、阿帕替尼等多靶点药物，还有一些作用机制不明的，只针对血管内皮细胞起作用的恩度。
它们相应靶点不同，因此它们的作用机制不同，副作用也不同。但是相同的地方就是让现有的肿瘤血管退化，抑制新生血管的生成，同时降低血管的通透性，让原来无序的新生血管变成有序的正常的血管，就是一个血管正常化的过程。这是作用的机理，我们接下来看看在作用机制下的研究结果是怎么样的。
这是一个非鳞非小细胞肺癌，大家知道贝伐单抗不能用于鳞癌，一组是厄洛替尼联合贝伐单抗，一组是单独使用厄洛替尼。
主要终点：PFS，次要终点：OS、肿瘤缓解。
基线的特征，我们就不赘述了，两组的基线特征是平衡的，包括EGFR突变的状态的比例。
所有的联合抗血管生成的药物的研究中，无进展生存期都有显著的延长，可以看到PFS从9.7个月延长到16个月，p值有明显的差异，HR大概是在0.5。
对于19外显子和21外显子突变，似乎19外显子更好一点， 21外显子HR跨线一点点。
可以看到次要终点OS没有取得阳性的结果是很遗憾的。
OS在所有的抗血管生成药物联合中，两组OS是相等的为47个月，但是大家有没有发现当初一线三代的OS是38个月，一代的OS是30个月，虽然联合治疗它的绝对值之间没有产生差异，但是因为单用厄洛替尼那组后线也应用了贝伐单抗，因此这就是抗血管生成药物的全程管理，和之前靶向药物的全程管理是一样的，整个全程中应用的抗血管生成药物的机会和次数越多，它获益也就越多，因此只要应用了抗血管生成药物，他们总体的OS都会有一个延长。
从图中可以看到：两组的有效率来说是差不多的，没有太显著的差异。但是联合组的不良反应，无论从皮损，还是微血管影响，都要高一些，比较有趣的一点是，对于肝毒性来说是降低的。
NEJ026研究一组是贝伐单抗联合厄洛替尼，进展之后给予了相应的药物的维持；另外一组是厄洛替尼单药，进展之后，允许在含铂药物的基础上联合贝伐单抗，由于是应用贝伐单抗，所以对象限定是非鳞癌患者。
从基线特征来说，两组还是均衡的
PFS跟上个研究一样，虽然绝对值提高的并没有那么多即13.3-16.9个月，大家可以看到HR依然是在0.6的，刚才是0.55，基本上是相近的。
19外显子和21外显子略微有点不一样，刚才19外显子稍微好一点。这个研究告诉我们21外显子绝对值的提高好像比19外显子要更理想一点。
OS依然没有太大差异，但是OS这个数值依然提高到接近50个月，无论是单药还是序贯组。
接着来看后续的治疗。联合组、序贯组后续应用化疗的比例实际上是差不多，都在30%，后期应用三代靶向药物的比例也差不多，因此后续应用哪种药物，可能并不是影响OS的一个主要因素。
三级以上的不良反应，高血压都是比较高的
RELAY是国外的研究，应用的是雷莫芦单抗。也是抗VEFR的一种抗体，一组是雷莫芦单抗联合厄洛替尼，另外一组是单独应用厄洛替尼。
基线特征，两组也还是均衡的
主要终点可以看到PFS很夸张，
提高到19.4个月，HR降低到0.60
从亚组分析来说
19外显子缺失和21外显子突变都是获益的
21外显子突变获益似乎更好一点
我们可以看到目前研究还没有结束，OS还没有得到统计学的结果，我们也期待这个研究能改变整个OS的结局。
肿瘤的疾病控制率，两组跟其它的研究也一样，差不多。
不良反应似乎比单药组多，
可能因为雷莫芦单抗与贝伐单抗的机制不太一样
图为亚太区的RELAY+研究，RELAY+是用吉非替尼代替了厄洛替尼，吉非替尼更适合于亚太人群。
基线特征两组是差不多的
RELAY+的PFS做了探索，一年的PFS率是65%，19del和21外显子的L858R他们的数据是差不多的。
肿瘤缓解率的结果差不多，RELAY的研究在75%左右，RELAY+研究在71%。
三级以上的不良反应平均在65%
对照组是54%、联合组是72%
再来看看我们国产的研究，国人好像比较热衷于多靶点的TKI，国外研究主要是单抗类的药物。 EGFR-TKI联合多靶点TKI叫MKI，研究对象是非鳞非小细胞肺癌有EGFR突变的病人。治疗方案是安罗替尼足量12mg联合埃克替尼125mg，主要终点PFS，次要终点是OS等。
入组患者一共30例，有效率是70%，目前来看是没有5级的不良反应。
常见的不良反应有高血压、高甘油三酯血症、腹泻、手足综合征等等，当然也有一部分急性冠状动脉综合征，可能跟肿瘤病人的高龄有一定的关系。高甘油三酯血症是唯一一个有4级AE的不良反应，PFS、OS还没有发布，至少现在给了我们一个思路和一个启迪。
指南没有推荐化疗联合靶向，但化疗联合抗血管生成药物，指南是有推荐的。NCCN指南2021年的V1版开始就进行了推荐，直到现在的V5，单用的药物是I类的推荐，而对于联合治疗NCCN的指南默认是IIA级的推荐。
厄洛替尼联合雷莫芦单抗或者厄洛替尼联合贝伐单抗，由于是NCCN指南的推荐，但至于说联合吉非替尼行不行，我个人认为在国内是可以，包括其他的一些推荐的一代药物也是可以的。
当然首先来说还是联合三代药物，其他几代药物的选择，对于CSCO是II级推荐，基本上跟NCCN指南的地位是相同的，原因就是因为他们改善了PFS，提高了OS的绝对值，但是OS没有做出显著性的差异，而且副作用稍微还是多一点，因此来说没有绝对的OS获益，只是IIA级的推荐。后续的研究正在进行中，三代的奥希替尼联合抗血管生成的药物，我们也期待这个研究结果的出现。
A+T模式的总结
第一、联合使用确实延长了PFS， OS比FLAURA是有绝对值的延长。但由于是不同研究，因此我们没法进行统计学的比较，但总体的OS研究组和对照组之间没有显著性差异。
第二、联合治疗增加了不良反应的发生率，最常见的是高血压、皮损、肝毒性。因此指南给予IIA级推荐，我们期待三代药物联合抗血管生成药物的结果。
我们研究更多的克服靶向加靶向的耐药的情况，我们在下一次的讲座中会给大家提到后线靶向联合靶向的这种探索.
现在要介绍的是另一个一线的脑洞大开的研究，去年提出了奥希替尼联合吉非替尼的研究，一共入组了31例患者。
他们是怎么样想到做这种研究呢？
他们认为奥希提尼耐药后出现C797S的突变，吉非替尼是有效的；而吉非替尼耐药有55-60%的T790M的突变，而奥希替尼是有效的，因此考虑是不是能联合治疗来阻断继发耐药的出现，因此设计了这样的研究。
第一组是联合组，联合组是250mg吉非替尼联合40mg奥希替尼和80mg分到剂量递增一和递增二，确定了最后剂量耐受都是可以的，最后扩展到24个病人，病人用250毫克加上80mg奥希替尼，总共是30个病人。
第二组是吉非替尼和奥希吉尼每个月然后进行交替，在日本，包括奥希替尼和达克替尼之间进行交替的研究，也正在进行。
基线特征两组均衡
相关的不良反应，腹泻、转氨酶升高、皮损，对比传统的单独应用一代或者三代TKI，并没有明显的加重，而有效率确实还是有长足进步的，能达到89%。
实际上这种疾病控制率能达到100%，缓解深度是58%，都是超过单独应用任何TKI的情况，因为单独应用TKI的有效率在70-75%。
PFS和OS目前至少有15个月的随访，33%的病人进展，PFS是22.5个月，在还没有达到全部事件的时候，已经略优于单独应用三代药物的情况，因此我们希望最终的OS的结果能给我们一个启示，或许将来能进行扩大的三期研究。
耐药确实没有出现C797S和T 790M，大部分都是MET扩增，这是一代或者三代TKI都会出现的一种最常见的耐药，还包括细胞周期蛋白的异常，以及包括一些MYC，是耐药过程中最恶化的一种基因突变，还有57%的情况来是未知的。
其他靶向联合治疗有RET融合时，可以奥希替尼联合赛尔帕替尼，后线的有效率也能达到50%。
而对于奥希替尼治疗失败之后，还可以用EGFR敏感突变的药物，比如说JNJ372联合拉泽替尼，后线有效率达到36%，现在国内有很多的中心都在进行一期的研究。
而TATTON的研究是奥希替尼联合赛沃替尼，对那些EGFR-TKI最常出现的MET扩增的这部分病人，给予相应的双靶的治疗，可以看到对于以往接受过来说三代TKI治疗的病人有效率在30%，而没有接受三代EGFR-TKI的有效率能达到65%。
没有接受三代药物治疗，T790M阳性的病人有效率也达到64%，似乎只要没有接受过三代TKI治疗，数据是差不多的。但是接受过三代TKI，它的疗效就直接打了个折扣。
最后就是免疫联合靶向这部分，这个问题我反复要强调，禁止免疫联合靶向，这次我单独把这些研究列出来，可以看到无论是厄洛替尼或吉非替尼联合帕博利珠单抗，还是奥希替尼联合度伐利尤单抗，所有等级的不良反应是100%，大于三级的，都在30%，甚至奥希替尼联合度伐利尤单抗，它的三级以上的不良反应能达到60%多。
因此EGFR-TKI联合免疫治疗这种方法是禁用的，画一个大叉子，免疫治疗与靶向治疗至少要间隔三个月，这样时间间隔越长，三级不良反应发生率越低。
总结：
第一、靶向联合化疗或抗血管生成药物，相比于三代的EGFR-TKI的单用，PFS、OS都有延长。虽然总体的延长对于抗血管生成药物来说，没有达到明确的统计学的差异，只是NEJ009研究中50个月对比46个月，但联合化疗确实有延长，但是由于它副作用太大，因此指南没有推荐，但是对于联合抗血管生成药物这种不良反应是可以这种接受的。
第二，联合免疫治疗由于严重的不良反应，是禁止使用的。
第三、由于三级以上的不良反应太严重，在靶向药耐药之后，我们就应该停一段时间，至少三个月以上再使用会更合适。
第四、需要根据患者的疾病进展的情况来决定。靶向与靶向联合的一个模式，希望能在一线的时候就延缓疾病的进展，这也是将来的一个趋势，希望药物的副作用和经济情况，都是患者可以接受的。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：几种联合治疗中，"A＋T"模式是否能进一步扩大靶向药物的获益？（第四讲）
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