胃食管癌脑转移：一个被低估的并发症
【翻译】张伟 王祎
【审校】万欣 王军
河北医科大学第四医院
【导言】
胃食管癌（GEC）是胃肠道肿瘤的主要挑战之一，预后差的一个主要原因是远处转移出现较早，由于转移常见于肝脏、腹膜、肺部和骨骼，因而在肿瘤或治疗监测的影像中通常特别关注这四个器官。
精准医学的发展使患者生存期得到延长，脑转移发生概率增加。由于绝大多数脑内转移是由黑色素瘤和乳腺癌、肺腺癌引起，因此监测中强烈建议针对这类肿瘤患者常规行颅脑MRI检查。目前对于上消化道肿瘤脑转移(brain metastases，BRMs)的发病或潜在危险因素了解甚少，因此缺乏关于GEC脑转移的筛查指南。
该研究是针对 GEC脑转移(BRM)发生率最大的队列分析之一。BRMs的发生率为6.52%，略高于其他同类研究结究。此外，该研究也发现在GEC中，腺癌比鳞癌似乎更容易发生脑转移，这似乎与NSCLC不同病理类型的脑转移发生概率一致。虽然靶向治疗和免疫治疗在晚期GEC中取得一定成功，但脑转移癌患者仍然预后较差，因此早期发现BRMs和成功切除BRMs的患者预后更好，作者也得出了这样的研究结论，提示要开展进一步的前瞻性试验来证实是否需要最终实施常规筛查程序来检测无症状脑转移。
（王军）
【前言】
胃食管癌(GEC)包括食管、胃食管交界和胃的上皮恶性肿瘤。在食管癌中，可表现为鳞状细胞癌或腺癌(SievertI型)，而来自胃食管交界处的癌(Sievert II型和III型)和胃癌大部分为腺癌。
对于晚期GEC(局部不可切除或转移性疾病)患者，全身化疗通常是首选的治疗方法。应用抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)通常作为进一步治疗的重要手段。结合更有效的化疗方案，包括应用免疫检查点抑制剂，延长了患者生存期，并减少了远处转移的主要靶器官的肿瘤负荷。然而，更有效的全身治疗患者生存期得到延长，使得新的肿瘤相关并发症的发生率增高，如长期毒性或在其治疗效果较差的器官中发生转移。
这首先就包括大脑，2007年美国新确诊出超过7万例脑转移病例。脑转移瘤的早期发现以及对其有效治疗具有重要的临床意义。在GEC中，我们对脑转移的发生率和临床相关性的了解非常有限。到目前为止，包括监测、流行病学和最终结论，包括SEER的数据在内，只发表过少数回顾性分析。据报道，近25年来脑转移发生率较低，食管癌患者脑转移的发生率为1.7%，胃癌患者脑转移的发生率仅为0.6%。这些报告通常缺乏脑转移的相关细节，如发病时间或治疗方案。在本研究中，我们分析了哥廷根综合癌症中心(G-CCC)的癌症登记项目，用于检测上消化道癌症患者的脑转移情况。
【方法】
我们筛选了德国哥廷根大学医学中心综合癌症中心的数据库，寻找2013年至2019年期间依据ICD-10诊断为C15.x和C16.x的患者。在应用排除标准(初诊于2008年以前、资料不足、食管和胃的其他恶性肿瘤，如淋巴瘤或胃肠道间质瘤)后，我们确定了827例在2013年1月至2019年12月期间接受治疗的食管鳞状细胞癌、食管腺癌或胃食管交界癌和胃腺癌患者(图1)。如患者未主诉可能与BRMs有关的症状，诊断时或病程中不常规进行颅脑影像学检查。
【治疗和随访方案】
患者按照目前的德国和欧洲指南进行治疗。所有患者资料均在综合癌症中心(CCC)认证的肿瘤委员会进行了讨论。在治疗期间或治疗后5年，每隔3至12个月对患者进行随访。仅对有神经系统症状提示疑似脑转移的患者进行CT或MRI扫描。当通过影像学诊断、活检或切除的病理学诊断确定后，则认为存在脑转移。多学科肿瘤委员会讨论脑转移的治疗方案，并由神经外科和放射肿瘤学专家确定。对于所有患者，我们收集了性别、组织学和肿瘤初始分期的数据，以确定发生脑转移的高危因素。
【结果】
我们确定了827例患者以进一步评估这项回顾性研究。所有存在神经系统或其他症状提示可疑脑转移(BRMs)的患者均行cMRI或cCT检查 (n = 109例患者)。54例(49.5%)患者的脑成像证实了BRMs(图2B)。总体来说BRMs的发生率为6.5%(图2A)。
绝大多数发生BRMs的GEC患者为男性(90.7%，P=0.005,RR: 3.251, 95% CI 1.365-7.863)，诊断BRMs的中位年龄为63.8岁(45.1-84.8岁)。在BRMs的患者中，最常见的组织学类型是腺癌(90.7%，P=0.01, RR: 2.883, 95% CI 1.213-6.971)。此外，BRMs患者的原发肿瘤位置均匀分布在食管和胃之间(表2)。18.5%的BRMs患者HER2阳性(++或+++)，37.03%的患者HER2阴性(-或+)，44.44%的患者缺少HER2数据。
所有脑转移患者在新辅助治疗、围手术期或姑息治疗中均接受铂类和5-氟尿嘧啶化疗或放化疗(表2)。
我们将BRMs的发生率与诊断时的原发肿瘤分期相关联，将患者队列分为局限期(有切除可能性)和晚期(不可切除和/或转移)GEC。数据如图2所示。值得注意的是，在局限期GEC中BRMs的发生率为5.2%(547例患者中有30例)，而在晚期GEC中BRMs的发生率为9.8%(221例患者中有24例)(图2C, D)。54例伴有BRMs的GEC患者在初诊时，局限期患者20例(44.4%)，晚期患者34例(55.6%)(图2E)。初诊时晚期的GEC患者在疾病进展期间BRMs的发生率明显更高(P=0.0201)。
在根治性切除原发肿瘤后，BRMs通常是唯一的转移部位占61.5% (16/26，表2)。作为一家转诊病情更重、BRMs发生率更高的大学附属医院，为了避免任何偏倚，我们评估了因BRMs转诊到我们机构的患者数量。我们发现只有一小部分患者(n=9，占所有患者的16.7%，n=5，占切除肿瘤患者的19.2%)因BRMs首次转诊(表2)。
在所有BRMs患者中，初诊时有BRMs的11例(20.4%)，而在大多数患者(n=43,79.6%)中，在疾病晚期由于新出现怀疑为BRMs的症状，才发现BRMs(表2)。这说明BRMs通常出现在疾病晚期。在我们的患者队列中，从发病到诊断BRMs的中位时间为18.02个月。此外，在根治性切除肿瘤(局限期)的患者中，从初诊到出现BRMs的时间为20.85个月，而在不可切除肿瘤(晚期)的患者中，从初诊到出现BRMs的时间为9.27个月(P=0.0026，图3A)。
通常出现BRMs代表预后不良。确诊脑转移后患者的中位生存期为3.07个月(A)，其中局限期和晚期患者之间的中位生存期无显著差异(3.185个月vs 2.33个月，P=0.64，图4A)。然而，将确诊BRMs后的生存率与是否可行脑外科手术切除BRMs相关联，这些组之间存在着显著差异。有可能且成功施行脑外科手术患者的生存时间明显更长(5.93个月vs 2.07个月，P=0.023，图4B)，在发表这篇论文时，有两名患者在接受了成功的脑外科手术后仍然存活。
初诊GEC后局限期和晚期的BRMs患者的中位生存期为16.73个月。具体来说，初诊GEC后的局限期(根治性切除肿瘤)患者的中位生存期为27.37个月，而初诊GEC后的晚期患者的中位生存期仅为10.3个月(p=0.029，图3B)。
【讨论】
本研究是针对 GEC脑转移(BRM)发生率最大的队列分析之一，其食管癌和胃癌的发病率分别为1.7%至3.9%，胃食管交界处癌的发病率高达5.9%。我们的研究显示男性患者发生脑转移的风险显著增加(RR:3.251, 95%CI 1.365-7.863)。这种因性别特异性增加的发病率在一组美国患者中也有类似的描述(男性BRM发生率为3.2%,而女性为1.7%)，但该数据仅针对肿瘤的同期转移,而我们的数据表明,BRM是疾病进展的晚期事件,通常初诊时不存在。
我们的分析显示，与鳞状细胞癌相比，腺癌患者发生脑转移的风险明显更高(RR: 2.883, 95% CI 1.213-6.971)。这些发现与其他研究一致，鳞状细胞癌的脑转移发生率(1.2-1.6%)低于腺癌，而腺癌的发生率据报道高达5.9%。腺癌中脑转移发生率的增加并不仅仅发生在GEC中。在肺肿瘤中，14.4%的腺癌会发生脑转移，而鳞状细胞癌只有5.3%会发生脑转移。腺癌似乎更容易发生脑转移的原因仍存在争议。另一项研究表明HER2的表达仅存在于腺癌中，这会增加脑转移的风险。但由于缺少HER2表达的数据，我们会在未来的工作中分析这种相关性。
肿瘤的病程和脑转移的发生似乎存在相关性。在我们的队列研究中，即使其他器官已经出现转移，绝大多数患者在确诊肿瘤时也并未出现脑转移。在脑成像的帮助下，平均需要9个月以上的时间才能诊断脑转移。由于脑转移通常进展缓慢，需要发展到一定的大小或位置才能引起神经症状，而我们在出现症状后才会进行脑成像，因此我们在数据中发现的脑转移发生率可能低于实际发生率。为了进一步评估这个问题，需要进行常规脑成像(MRI)的前瞻性研究。
我们发现，脑转移经常发生在那些接受围手术期化疗或术前放化疗的患者中。在这些患者中，脑转移的潜伏期明显更长，接近21个月。最让我们感兴趣的问题是那些接受了根治性手术的患者，在他们的术后护理中发生了孤立性脑转移。据我们所知没有研究或评论解释这一现象。这些患者的癌细胞可能在新辅助化疗时已经扩散到脑部，而标准化疗药物无法到达。因此，这一假设需要在临床研究中进一步求证，并可以在初诊和成功切除后的术后护理中通过常规磁共振成像来加强注意。
最后，我们的数据表明，如果脑转移瘤仍可切除，那么早期发现脑转移瘤可能会延长患者的生存时间。我们的数据显示，如果脑外科手术可行并成功实施，则中位生存期会显著延长(5.9个月vs 2.1个月)。总而言之，无论是在初诊时还是在初诊后定期复查，常规行脑成像检查都可以识别更多无症状的脑转移，可能显著延长总生存期。
【结论】
我们的研究结果表明，在胃食管癌的常规监测中，可以更加明确规定应用脑成像技术。与其他研究一样，脑转移是这些肿瘤的常见转移部位，尤其是在男性和腺癌患者中。在初诊时、初诊治愈后12-18个月和姑息治疗6个月后应常规行脑MRI检查，可以识别无症状脑转移并改进治疗方案。
【文献来源】
Brainmetastases in gastroesophageal cancers- an underestimated complication. GastricCancer. 2021 Jul 23. doi: 10.1007/s10120-021-01219-z. Online ahead of print.
（责任编辑：包永兴）
苏公网安备32059002004080号
