PD-1抑制剂治疗晚期胃食管交界癌的疗效和安全性比较：
III期临床试验的系统回顾和网络荟萃分析
【翻译】 万欣
【审校】 王军
河北医科大学第四医院
【导言】
胃癌和食管癌是全球第三大和第六大癌症死亡原因，2020年估计分别有768793人和544076人死亡。确诊时往往是局部晚期不可切除或转移性疾病患者，治疗选择有限且没有治愈可能。化疗仍然是提高胃食管癌患者生存率和生活质量的主要方法。对于没有过度表达 ERBB2（以前称为 HER2）的患者，一线治疗通常是选择含铂+氟尿嘧啶双药，中位生存期为 1 年。在二线治疗中，紫杉类（多西他赛、紫杉醇）或伊立替康可以提高体力状态良好患者的生存率，但中位生存期仅为6个月。雷莫芦单抗是一种抗 VEGFR 药物，单一使用显示出与化疗相似的生存获益，同时当与紫杉醇联合作为二线治疗时，总生存期从 5.9 个月提高到 8.5 个月。
免疫检查点抑制剂（ICI）是二线或多线化疗后进展的胃食管癌患者更为成熟的治疗选择。然而直到最近，免疫治疗才显著提高早线治疗患者的生存率。在2020年欧洲肿瘤年会（ESMO）上发表的KEYNOTE-590和CheckMate 649的初步结果表明，PD-1抑制剂与化疗（化疗联合免疫疗法）的联合可能比单纯化疗更有效。
本研究旨在比较PD-1/PD-L1 抑制剂对晚期 ERBB2 阴性胃癌和食管癌患者的疗效和安全性。我们对 III 期随机临床试验 (RCT) 中公布的当前数据进行了全面分析，为治疗决策提供信息，并为这些患者制定最佳的一线和二线治疗策略。
【材料和方法】
在系统评价和荟萃分析首选报告项目 (PRISMA)的网络荟萃分析的扩展下进行了我们的研究，同时创建了一个前瞻性协议并将其上传到 PROSPERO (CRD42020221822)。
入选标准
分析所有在食管、胃和胃食管交界处肿瘤患者中PD-1/PD-L1抑制剂作为单药或联合化疗与单独化疗对比的一线或二线治疗的随机临床试验。我们也分析了未入选的I期或II期试验以及将 PD-1/PD-L1 抑制剂与其他免疫疗法进行比较的试验。当发现同一研究的多个参考文献时，我们倾向于最新、最完整的研究。
数据源和提取
自2010 年 1 月 1 日至 2020 年 11 月 23 日，对数据库进行检索（PubMed、Embase、Cochrane Central、Web of Science、Medline、Scopus 和 ClinicalTrials.gov），同时还检索了ASCO和ESMO图书馆。表 A1 中提供了详细的搜索策略。分析总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)，以及严重不良事件 (SAE) 的发生率，其特征为治疗相关不良事件 (TRAE) 3至 5 级。
偏倚风险评估
我们使用了CochraneCollaboration工具（2.0版），该工具包括五个领域（随机化过程、预期干预的偏倚、缺失的结果数据、结果的测量和报告结果的选择）以及判断“低偏倚风险”、“一些问题”或“高偏倚风险”的结果。两位作者独立地将该工具应用于每个纳入试验。任何不一致之处都通过作者之间的讨论解决。
统计分析
我们使用R统计软件包“netmeta”（版本4.0.3，R统计计算项目），采用频数分析法和随机效应模型进行网络元分析，将OS和PFS结果示为具有95%置信区间（95%CI）的危险比（HR），将SAE示为具有95%CI的优势比（OR）。
【结果】
一线治疗
1. 研究特点
一线的四项试验纳入3817名患者。ATTRACTION-4和KEYNOTE-649评估了纳武单抗+化疗（纳武-化疗）。KEYNOTE-590评估了帕博利珠单抗+化疗（帕博-化疗）。KEYNOTE-062分为三组，KEYNOTE-062仅包括PD-L1（CPS）≥1的患者，比较了帕博利珠单抗（Pembro）单药或帕博-化疗与单纯化疗（表1）。每个纳入试验中PD-L1表达亚组的详细信息见表A2。
2. 建立META分析
我们发现PD-1抑制剂联合化疗可提高生存率。帕博-化疗显示出与纳武-化疗（HR，0.83；95% CI，0.75-0.92）相似的 OS 益处（HR，0.77；95% CI，0.67-0.88）。纳武-化疗（HR，0.68；95% CI，0.57-0.81）的PFS也与和帕博-化疗（HR，0.72；95% CI，0.60-0.85）相当。帕博利珠单抗单药治疗并未改善生存率[OS （HR，0.91；95% CI，0.71-1.16）和PFS（HR，1.62；95% CI，1.23-2.14）]，但安全性明显优于化疗[SAE（OR， 0.02；95% CI，0.00–0.2）]。与化疗相比，纳武-化疗SAE（OR 0.54；0；95% CI，0.1-2.92）或 帕博-化疗 SAE（OR，1.31；0；95% CI，0.23-7.35）的安全性没有显著性差异（图 1A）。
3. 偏倚风险
所有四项试验的 OS偏倚风险均较低。我们认为 CheckMate 649研究有PFS 和 SAE 的高偏倚风险，主要与结果数据的缺失有关。其余研究的 PFS 和 SAE 偏倚风险较低（表2）
二线治疗
1. 研究特点
二线治疗中的研究涉及2087 个人。所有试验（KEYNOTE-061、ATTRACTION-3、KEYNOTE-181 和 ESCORT）都将化疗与帕博利珠单抗、纳武单抗或卡瑞利珠单抗进行了比较。主要肿瘤部位是食管（表 3）。所有研究根据 PD-L1表达分成亚组。所有发表的文章中都有可用的 OS、PFS 和 SAE 数据（表 A3）。
2. 建立META分析
与化疗相比，卡瑞利珠单抗显示出更大的生存获益[OS（HR 0.71；95% CI，0.54-0.93）、PFS（HR0.69；95% CI，0.45-1.06）]；其次是纳武单抗[OS（HR 0.77；95% CI，0.58-1.02），PFS（HR 1.08；95% CI，0.77-1.66）]和帕博利珠单抗[OS（HR 0.86；95% CI，0.72-1.04），PFS（HR 1.28；95% CI，0.96–1.71）]。抗 PD-1 药物显著提高了安全性，纳武单抗发生严重不良事件的几率最低（OR，0.13；95% CI，0.08-0.2），其次是卡瑞珠单抗（OR，0.37；95% CI，0.24-0.56）和帕博利珠单抗（OR，0.4；95% CI，0.30–0.53）（图 1B）。
3. 偏倚风险
这四项试验的 OS 和 PFS 偏倚风险较低。对于 SAE，KEYNOTE-061由于缺少结果数据而引起了一些担忧。其余研究的PFS偏倚风险较低（表 4）。
亚组分析：PD-L1 表达
来自不同试验的PD-L1 表达亚组的发表数据不一致，且存在不同的cut-off值，因此在我们的网络荟萃分析中添加这些亚组没有统计学意义。为了评估 PD-L1 表达作为对 ICI 反应的预测因子，我们根据 PD-L1 CPS 汇总了来自化疗联合免疫治疗亚组的可用 OS的HR。在一线治疗中，PD-L1高表达的患者具有更好的 OS [CPS≥10（HR 0.75；95% CI，0.65-0.87），CPS≥5（HR 0.71；95% CI，0.61-0.83）]；对于CPS ≥ 1的患者，OS (HR 0.79; 95% CI, 0.71-0.89)，与所有随机分组的患者OS(HR 0.80; 95% CI, 0.72-0.89)反应相似（图 2）。在二线治疗中，我们纳入了所有PD-1抑制剂单药治疗,与整体患者OS相比（ HR 0.83；95% CI，0.74–0.94），PD-L1 CPS≥1 患者具有更好的 OS（HR 0.71；95% CI，0.71–0.87），但 PD-L1 CPS≥10 患者的 OS 有显著差异（HR1.19；95% CI，0.71–0.87）（图 3）。
本研究提供了关于PD-1抑制剂在晚期胃食管交界癌非ERBB2过表达患者中应用的最新进展的见解。对于以前未经治疗的患者，化疗联合免疫治疗是最好的方法。纳武-化疗和帕博-化疗均显示出显著的OS和PFS改善，SAEs无显著差异。相反，帕博利珠单药治疗明显比ICI化疗更安全，但不能改善OS，PFS最差。
对于一线化疗后出现进展的患者，我们可最终选择三种不同的PD-1抑制剂。卡瑞利珠单抗显示出最好的OS，其次是纳武单抗和帕博利珠单抗。我们没有观察到相同的 PFS 获益，我们发现卡瑞利珠单抗可能会改善PFS，但与化疗相比，纳武单抗和帕博利珠单抗反而PFS可能更差。重要的是，PD-1抑制剂作为二线治疗明显比化疗安全。纳武单抗可能具有最好的表现，其次是卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗。
越来越多的证据表明，顺铂、奥沙利铂和紫杉醇等药物可以上调肿瘤和免疫细胞中PD-L1 的表达，从而阻断化疗的有效性，但为PD-1/PD-L1抑制剂的使用提供了机会。其他研究指出，细胞毒疗法可以使“冷”肿瘤被CD8+ T 细胞和树突状细胞大量浸润，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，使它们更容易受到 ICI 的影响。肿瘤微环境的这些变化对临床有效性的影响尚待证实。然而它们有助于解释为什么在以前未经治疗的患者中化疗联合免疫疗法比单独使用帕博利珠单抗产生更好的生存结果，而单药PD-1抑制剂在化疗后进展的患者中可提供更好的OS获益。
使用较短时间的化疗联合免疫治疗，后续使用免疫维持治疗，可以更早地控制疾病，延长生存期，降低 SAE 发生率。CheckMate 9LA 最近证明了这种策略对肺癌患者的益处。正在进行的 II 期试验，例如“盲法”（纳武单抗加或不加伊匹姆单抗）和“审法”（阿维鲁单抗）将有助于确定胃食管癌免疫联合化疗的最佳剂量和给药时间。
我们分析中的几项试验未达到其主要终点，这可能与队列内部的异质性有关。例如在 KEYNOTE-062 中，所有患者的 CPS ≥1，单独使用帕博利珠单抗和帕博-化疗均未显著提高生存率。在 CPS ≥10 的患者亚组中，帕博利珠单抗延长了 OS（中位 17.4 个月 vs10.8 个月；HR 0.69；95% CI，0.49–0.97），但是没有对这种差异进行统计检验。确定哪些肿瘤会对免疫检查点抑制剂产生反应至关重要，我们的分析显示PD-L1 CPS不是有效的预测因子，因为各亚组之间化疗联合免疫的OS获益相似，这可能与PD-L1评估方法和cutoff值的不一致有关。希望ATTRACTION-4和正在进行的KEYNOTE-859的最终结果将有助于进一步巩固PD-L1 CPS在一线化疗联合免疫治疗中的作用，此外也需要探索更多可选择的生物标志物。
本研究第一个局限性在于其作为网络荟萃分析的固有不足，我们从间接比较中得出大部分结论。我们使用试验级数据而不是患者级数据，这可能会降低我们的分析能力。其次，这些试验在基线特征上存在一些差异，这些差异可能会影响结果的普遍性。在一线治疗中，胃和胃食管腺癌是主要类型，而在二线治疗中，食管癌（腺癌和鳞状细胞癌）是最常见的。第三，一线研究中分析的CheckMate649的PFS和SAE数据仅涉及PD-L1 CPS≥5患者亚组，这引起了对发表结论产生偏倚的担忧。我们从讨论摘要中获得了第一手的大部分数据，希望更多的刊物能提供每项研究中所有患者的更详细数据。
【结论】
化疗联合免疫疗法是HER2阴性晚期胃食管癌的最佳一线治疗方法。纳武-化疗和帕博-化疗同样能改善OS和PFS。帕博利珠单抗不能改善生存率，但毒性明显降低，应被视为一线选择。在二线治疗中，抗PD-1药物可能延长生存期，卡瑞利珠单抗是唯一能显著改善OS的药物。对于难治性患者，所有抗PD-1药物的毒性都明显低于化疗。PD-L1表达水平较高与预后较好之间的关系尚不清楚，在进一步分析中可以更好地进行评估。
【文献来源】
ComparativeEfficacy and Safety of Programmed Death-1 Pathway Inhibitors in Advanced GastroesophagealCancers: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Phase III Clinical Trials.Cancers 2021, 13, 2614. https://doi.org/10.3390/cancers13112614
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