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晚期NSCLC NGS综合分子分析:可治疗突变的发生率和临床试验机会

05月25日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在精准医疗时代,肺癌治疗的关键在于发现驱动基因突变。然而全球许多地区,二代测序(NGS)技术的普及仍面临挑战。2025年最新发表在《Lung Cancer》的ATLAS研究,通过覆盖22家医院的455例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)数据,揭示了集中化NGS检测如何将可治疗突变检出率从7.9%提升至25.9%,更发现34.5%患者存在匹配临床试验的分子特征。本文带您直击这项研究的核心发现,探讨NGS在真实世界中的临床价值。

研究背景

非小细胞肺癌占肺癌病例的85%,是全球癌症死亡主因。尽管指南推荐NGS作为分子检测首选方案,但西班牙等地区仍存在NGS可及性不均的问题。ATLAS研究作为西班牙胸部肿瘤注册研究(NCT02941458)的子队列,专门排除EGFR敏感突变和ALK融合患者,旨在通过集中化NGS检测探索转移性NSCLC中其他可治疗靶点的流行率。研究揭示了传统单基因检测的局限性,并为优化分子诊断路径提供了重要证据。

研究方法

该前瞻性多中心研究纳入455例IV期NSCLC患者(排除EGFR/ALK阳性),收集福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤样本。采用Oncomine Focus Assay在Ion S5 Plus测序仪上检测52个癌症相关基因的突变、拷贝数变异(CNV)及融合事件。通过Trialing平台匹配西班牙正在开展的临床试验。统计分析采用风险比(RR)和卡方检验,关注可治疗突变(如KRAS G12C、MET扩增等)与临床特征的关联。

结果

1、研究队列

2022年2月至2024年6月期间,共有572例患者在西班牙的22家医院参与了ATLAS研究。其中,95例患者因没有适合进行NGS的样本而被排除,另外9例患者因NGS数据不符合质量要求而被剔除。此外,19例患者因临床数据不完整而被排除。最终的研究队列包含455例患者。
 
研究队列的临床特征总结在表1中。所有研究患者均患有转移性疾病。入组时的平均年龄为64岁(标准差:9.18岁)。队列中男性占比64%,当前/曾经吸烟者占比93%,腺癌患者占比68%。大多数患者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1(88.2%)。

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表1. 研究队列的临床特征

2、分子改变

在299个样本(65.7%)中发现了致癌驱动基因突变。平均每个样本有一个突变,突变数量范围为0到14个。主要的突变类型是单核苷酸变异(SNV),占所有改变的63.4%,其次是拷贝数变异(CNV,27%)、基因融合(3.6%)和外显子跳跃突变(2.2%)。最常发生突变的基因是KRAS,突变率为34.9%,其次是PIK3CA(11.4%)、BRAF(4.6%)和MET(4.4%)。
 
在118例患者(25.9%)中发现了123个可治疗的改变,其中KRAS G12C突变最为常见,在53.6%的病例中被检测到,其次是MET扩增(在8.1%的肿瘤活检样本中检测到)、MET第14号外显子跳跃(7.3%)以及ERBB2扩增(也在7.3%的病例中检测到)(图1)。值得注意的是,当地病理部门检测到的可治疗突变率为7.9%,在进行集中式NGS生物标志物检测后,这一比例提高到了25.9%(图2)。

图1. ATLAS 队列中可治疗分子变异的发生率。数据按总队列(N=455)的百分比和可治疗变异子集(n=123)的百分比进行分层。
图2. 在 ATLAS 队列中,通过集中式NGS检测可提高可治疗变异的检出率。最初的当地病理评估仅在 7.9% 的病例中识别出可治疗变异。而集中式 NGS 检测将检出率提高到了 25.9%。

尽管根据研究方案排除了当地病理部门鉴定的ALK易位患者,但通过中心实验室NGS在6个肿瘤样本(1.3%)中检测到了ALK易位。同样,在5个病例(1.1%)中发现了常见的EGFR突变,即L858R、c.2235_2249del p.(Glu746_Ala750del)和c.2240_2254del p.(Leu747_Thr751del)。在另外5个病例(1.1%)中也鉴定出了罕见的EGFR突变,包括G719S、S768I、P848L、L861R和L792F突变。最后,在1个病例中观察到EGFR第20号外显子插入c.2316_2317insGCACACCCC p.(Pro772_His773insAlaHisPro)。
 
最后,在排除具有可治疗变异的患者(n = 118)后分析的455例患者中,159例患者(34.5%)被发现具有与临床试验匹配的分子改变,这可能为这些患者提供从试验入组中获益的机会(表2)。相比之下,只有22例患者(4.8%)表现出不可治疗的突变,且没有相关的临床试验。

表2. 与研究队列中检测到的分子改变相匹配的临床试验

3、共突变和PD-L1表达

共有88个样本(19.4%)在至少两个基因中存在突变。观察到PDGFRA和KIT之间存在明显的共发生性(q = 0.013),MET和CDK6之间也存在显著共发生特征(q = 0.046)。研究还确定了5例同时存在可治疗变异的病例,即:KRAS G12C与MET扩增;KRAS G12C与MET第14号外显子跳跃突变;EGFR L858R突变与ERBB2扩增;EGFR第20号外显子插入与MET扩增;以及MET扩增与MET第14号外显子跳跃突变。另一方面,共突变分析显示KRAS和PIK3CA之间互斥(q < 0.001),KRAS和EGFR之间也互斥(q = 0.046)。
 
此外,研究评估了PD-L1表达与特定基因组改变之间的关联。与野生型相比,携带MAP2K1突变的肿瘤表现出显著更高的PD-L1表达水平(p = 0.007),携带CDK4变异的肿瘤也是如此(p = 0.034)。携带KRAS G12C突变的肿瘤也观察到PD-L1表达增加的趋势,尽管这一差异未达到统计学显著性(p = 0.071)。

4、分子改变与临床特征之间的关联

根据研究数据,女性检测到可治疗突变的概率高于男性(36%对20.3%;风险比RR = 1.6,95%置信区间:1.26 - 2.04;p < 0.001)。此外,可治疗变异的频率随年龄增长而降低,尽管这一差异没有统计学意义。同样,从不吸烟者中可治疗突变的患病率更高(41.4%对24.6%;p = 0.075),但差异未达到统计学显著性。非鳞癌患者的可治疗突变频率也显著高于鳞癌患者(32%对5.7%;RR = 5.6,95%置信区间:2.54 - 12.36;p < 0.001)。
 
KRAS突变,尤其是KRAS G12C突变,主要见于腺癌中,在其他亚型中很少见(48.5%对11.7%;KRAS突变的RR = 1.57,95%置信区间:1.41 - 1.76;p < 0.001;KRAS G12C突变的RR = 1.53,95%置信区间:1.41 - 1.67;p < 0.001)(图3A)。此外,KRAS突变的比例随着腺癌分化程度的增加而增加,在低分化或未分化肿瘤中为30.7%,在中分化肿瘤中为40%,在高分化肿瘤中为69.2%(Fisher精确检验p = 0.049)(图3B)。然而,当仅分析KRAS G12C突变时,这种关联不再具有统计学意义。此外,KRAS突变与女性性别显著相关(46.3%对28.5%,RR = 1.61,95%置信区间:1.27 - 2.04;p < 0.001)。这种趋势在KRAS G12C突变中更为明显,女性中的发生率几乎是男性的两倍(22.6%对10%,RR = 1.72,95%置信区间:1.33 - 2.22;p < 0.001)。而且,与农村地区的患者相比,城市地区患者的肿瘤中更频繁地检测到KRAS突变(36.9%对21.1%,RR = 1.09,95%置信区间:1.02 - 1.16;p = 0.028)。同样,KRAS G12C突变在城市人群中更为普遍(16.1%对3.5%,RR = 1.13,95%置信区间:1.06 - 1.20;p = 0.008)。

图3 KRAS突变状态与组织学特征之间的关联

在组织学方面,ALK易位、EGFR突变、BRAF V600E突变、MET第14号外显子跳跃突变、ERBB2第20号外显子插入、RET和ROS1融合主要见于腺癌中,在其他肿瘤类型中偶有发生(图4A)。相反,CNV,包括ERBB2、MET和FGFR1 - 4基因的CNV,在鳞癌中更为常见(28.6%对15.1%;RR = 1.79,95%置信区间:1.26 - 2.54;P = 0.003)(图4B)。男性中CNV的检测频率也高于女性(22%对11.6%;RR = 1.26,95%置信区间:1.1 - 1.46;p = 0.008)。

图4. 肿瘤的分子和组织病理学特征。(左图)队列中的组织学亚型,包括腺癌、鳞癌、未分化癌、肉瘤样癌、腺鳞癌及其他类型。(右图)在鳞状细胞癌中检测到的分子改变。

结论

ATLAS研究证实,集中化NGS检测能显著提高晚期肺癌可治疗变异的检出率,使超过1/3患者获得靶向治疗或临床试验机会。研究首次揭示西班牙人群KRAS G12C突变率(14.5%)高于欧洲同类研究,凸显吸烟相关致癌机制的地域特征。女性优势、腺癌分子特征偏好等发现,为精准分型提供新依据。
 
然而,本研究也存在以下局限性:研究未纳入治疗反应和生存数据,无法直接评估NGS指导治疗的生存获益;样本周转时间等操作细节未被记录,可能影响临床转化评估。未来需推动早期NGS检测标准化,并建立分子特征与疗效的纵向关联数据库。

参考文献

Serna-Blasco R, Mediavilla-Medel P, Medina K, et al. Comprehensive molecular profiling of advanced NSCLC using NGS: Prevalence of druggable mutations and clinical trial opportunities in the ATLAS study [J]. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2025, 204: 108550。

审批编号:CN-159474 有效期至:2025-08-07

声明:本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-Sally
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评论
05月26日
陈州华
湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科
晚期NSCLC NGS综合分子分析:可治疗突变的发生率和临床试验机会
05月26日
戴红
首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科
非小细胞肺癌占肺癌病例的85%,是全球癌症死亡主因
05月26日
霍珊珊
曲周县医院 | 肿瘤内科
NGS检测很有必要