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晚期NSCLC NGS综合分子分析：可治疗突变的发生率和临床试验机会

05月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在精准医疗时代，肺癌治疗的关键在于发现驱动基因突变。然而全球许多地区，二代测序（NGS）技术的普及仍面临挑战。2025年最新发表在《Lung Cancer》的ATLAS研究，通过覆盖22家医院的455例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）数据，揭示了集中化NGS检测如何将可治疗突变检出率从7.9%提升至25.9%，更发现34.5%患者存在匹配临床试验的分子特征。本文带您直击这项研究的核心发现，探讨NGS在真实世界中的临床价值。

研究背景

非小细胞肺癌占肺癌病例的85%，是全球癌症死亡主因。尽管指南推荐NGS作为分子检测首选方案，但西班牙等地区仍存在NGS可及性不均的问题。ATLAS研究作为西班牙胸部肿瘤注册研究（NCT02941458）的子队列，专门排除EGFR敏感突变和ALK融合患者，旨在通过集中化NGS检测探索转移性NSCLC中其他可治疗靶点的流行率。研究揭示了传统单基因检测的局限性，并为优化分子诊断路径提供了重要证据。

研究方法

该前瞻性多中心研究纳入455例IV期NSCLC患者（排除EGFR/ALK阳性），收集福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本。采用Oncomine Focus Assay在Ion S5 Plus测序仪上检测52个癌症相关基因的突变、拷贝数变异（CNV）及融合事件。通过Trialing平台匹配西班牙正在开展的临床试验。统计分析采用风险比（RR）和卡方检验，关注可治疗突变（如KRAS G12C、MET扩增等）与临床特征的关联。

结果

1、研究队列

2022年2月至2024年6月期间，共有572例患者在西班牙的22家医院参与了ATLAS研究。其中，95例患者因没有适合进行NGS的样本而被排除，另外9例患者因NGS数据不符合质量要求而被剔除。此外，19例患者因临床数据不完整而被排除。最终的研究队列包含455例患者。

研究队列的临床特征总结在表1中。所有研究患者均患有转移性疾病。入组时的平均年龄为64岁（标准差：9.18岁）。队列中男性占比64%，当前/曾经吸烟者占比93%，腺癌患者占比68%。大多数患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1（88.2%）。

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表1. 研究队列的临床特征

2、分子改变

在299个样本（65.7%）中发现了致癌驱动基因突变。平均每个样本有一个突变，突变数量范围为0到14个。主要的突变类型是单核苷酸变异（SNV），占所有改变的63.4%，其次是拷贝数变异（CNV，27%）、基因融合（3.6%）和外显子跳跃突变（2.2%）。最常发生突变的基因是KRAS，突变率为34.9%，其次是PIK3CA（11.4%）、BRAF（4.6%）和MET（4.4%）。

在118例患者（25.9%）中发现了123个可治疗的改变，其中KRAS G12C突变最为常见，在53.6%的病例中被检测到，其次是MET扩增（在8.1%的肿瘤活检样本中检测到）、MET第14号外显子跳跃（7.3%）以及ERBB2扩增（也在7.3%的病例中检测到）（图1）。值得注意的是，当地病理部门检测到的可治疗突变率为7.9%，在进行集中式NGS生物标志物检测后，这一比例提高到了25.9%（图2）。

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图1. ATLAS 队列中可治疗分子变异的发生率。数据按总队列（N=455）的百分比和可治疗变异子集（n=123）的百分比进行分层。图片3.png

图2. 在 ATLAS 队列中，通过集中式NGS检测可提高可治疗变异的检出率。最初的当地病理评估仅在 7.9% 的病例中识别出可治疗变异。而集中式 NGS 检测将检出率提高到了 25.9%。

尽管根据研究方案排除了当地病理部门鉴定的ALK易位患者，但通过中心实验室NGS在6个肿瘤样本（1.3%）中检测到了ALK易位。同样，在5个病例（1.1%）中发现了常见的EGFR突变，即L858R、c.2235_2249del p.(Glu746_Ala750del)和c.2240_2254del p.(Leu747_Thr751del)。在另外5个病例（1.1%）中也鉴定出了罕见的EGFR突变，包括G719S、S768I、P848L、L861R和L792F突变。最后，在1个病例中观察到EGFR第20号外显子插入c.2316_2317insGCACACCCC p.(Pro772_His773insAlaHisPro)。

最后，在排除具有可治疗变异的患者（n = 118）后分析的455例患者中，159例患者（34.5%）被发现具有与临床试验匹配的分子改变，这可能为这些患者提供从试验入组中获益的机会（表2）。相比之下，只有22例患者（4.8%）表现出不可治疗的突变，且没有相关的临床试验。

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表2. 与研究队列中检测到的分子改变相匹配的临床试验

3、共突变和PD-L1表达

共有88个样本（19.4%）在至少两个基因中存在突变。观察到PDGFRA和KIT之间存在明显的共发生性（q = 0.013），MET和CDK6之间也存在显著共发生特征（q = 0.046）。研究还确定了5例同时存在可治疗变异的病例，即：KRAS G12C与MET扩增；KRAS G12C与MET第14号外显子跳跃突变；EGFR L858R突变与ERBB2扩增；EGFR第20号外显子插入与MET扩增；以及MET扩增与MET第14号外显子跳跃突变。另一方面，共突变分析显示KRAS和PIK3CA之间互斥（q < 0.001），KRAS和EGFR之间也互斥（q = 0.046）。

此外，研究评估了PD-L1表达与特定基因组改变之间的关联。与野生型相比，携带MAP2K1突变的肿瘤表现出显著更高的PD-L1表达水平（p = 0.007），携带CDK4变异的肿瘤也是如此（p = 0.034）。携带KRAS G12C突变的肿瘤也观察到PD-L1表达增加的趋势，尽管这一差异未达到统计学显著性（p = 0.071）。

4、分子改变与临床特征之间的关联

根据研究数据，女性检测到可治疗突变的概率高于男性（36%对20.3%；风险比RR = 1.6，95%置信区间：1.26 - 2.04；p < 0.001）。此外，可治疗变异的频率随年龄增长而降低，尽管这一差异没有统计学意义。同样，从不吸烟者中可治疗突变的患病率更高（41.4%对24.6%；p = 0.075），但差异未达到统计学显著性。非鳞癌患者的可治疗突变频率也显著高于鳞癌患者（32%对5.7%；RR = 5.6，95%置信区间：2.54 - 12.36；p < 0.001）。

KRAS突变，尤其是KRAS G12C突变，主要见于腺癌中，在其他亚型中很少见（48.5%对11.7%；KRAS突变的RR = 1.57，95%置信区间：1.41 - 1.76；p < 0.001；KRAS G12C突变的RR = 1.53，95%置信区间：1.41 - 1.67；p < 0.001）（图3A）。此外，KRAS突变的比例随着腺癌分化程度的增加而增加，在低分化或未分化肿瘤中为30.7%，在中分化肿瘤中为40%，在高分化肿瘤中为69.2%（Fisher精确检验p = 0.049）（图3B）。然而，当仅分析KRAS G12C突变时，这种关联不再具有统计学意义。此外，KRAS突变与女性性别显著相关（46.3%对28.5%，RR = 1.61，95%置信区间：1.27 - 2.04；p < 0.001）。这种趋势在KRAS G12C突变中更为明显，女性中的发生率几乎是男性的两倍（22.6%对10%，RR = 1.72，95%置信区间：1.33 - 2.22；p < 0.001）。而且，与农村地区的患者相比，城市地区患者的肿瘤中更频繁地检测到KRAS突变（36.9%对21.1%，RR = 1.09，95%置信区间：1.02 - 1.16；p = 0.028）。同样，KRAS G12C突变在城市人群中更为普遍（16.1%对3.5%，RR = 1.13，95%置信区间：1.06 - 1.20；p = 0.008）。

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图3 KRAS突变状态与组织学特征之间的关联

在组织学方面，ALK易位、EGFR突变、BRAF V600E突变、MET第14号外显子跳跃突变、ERBB2第20号外显子插入、RET和ROS1融合主要见于腺癌中，在其他肿瘤类型中偶有发生（图4A）。相反，CNV，包括ERBB2、MET和FGFR1 - 4基因的CNV，在鳞癌中更为常见（28.6%对15.1%；RR = 1.79，95%置信区间：1.26 - 2.54；P = 0.003）（图4B）。男性中CNV的检测频率也高于女性（22%对11.6%；RR = 1.26，95%置信区间：1.1 - 1.46；p = 0.008）。

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图4. 肿瘤的分子和组织病理学特征。（左图）队列中的组织学亚型，包括腺癌、鳞癌、未分化癌、肉瘤样癌、腺鳞癌及其他类型。（右图）在鳞状细胞癌中检测到的分子改变。

结论

ATLAS研究证实，集中化NGS检测能显著提高晚期肺癌可治疗变异的检出率，使超过1/3患者获得靶向治疗或临床试验机会。研究首次揭示西班牙人群KRAS G12C突变率（14.5%）高于欧洲同类研究，凸显吸烟相关致癌机制的地域特征。女性优势、腺癌分子特征偏好等发现，为精准分型提供新依据。

然而，本研究也存在以下局限性：研究未纳入治疗反应和生存数据，无法直接评估NGS指导治疗的生存获益；样本周转时间等操作细节未被记录，可能影响临床转化评估。未来需推动早期NGS检测标准化，并建立分子特征与疗效的纵向关联数据库。

参考文献

Serna-Blasco R, Mediavilla-Medel P, Medina K, et al. Comprehensive molecular profiling of advanced NSCLC using NGS: Prevalence of druggable mutations and clinical trial opportunities in the ATLAS study [J]. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2025, 204: 108550。

审批编号：CN-159474 有效期至：2025-08-07

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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