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胃癌的免疫检查点抑制剂联合疗法：研究进展

05月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（GC）是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。早期胃癌的症状往往不明显，通常仅表现为上腹部轻度不适。当症状明显时，肿瘤通常已进入局部晚期或转移期，这使得胃癌的治疗变得更加困难。全球超过90%的胃癌患者在初次诊断时已经进入局部晚期或转移性阶段，这也是胃癌高死亡率的原因之一。尽管目前已有化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）等多种治疗方法，但晚期胃癌的治疗依然面临着很大的挑战。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种新型的免疫治疗手段，逐渐成为治疗胃癌的研究热点。免疫检查点包括PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路，这些分子通过抑制T细胞的活性来保护肿瘤细胞免受免疫系统的攻击。然而，单一的免疫检查点抑制剂在治疗胃癌中的效果有限，因此，联合治疗成为一种研究和应用的趋势。通过将免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗等其他治疗方式相结合，能够提高临床治疗效果，并为患者带来更多的生存希望。

免疫检查点抑制剂的作用机制

免疫检查点抑制剂的核心作用机制是通过解除T细胞的抑制，恢复其对肿瘤细胞的免疫攻击。PD-1/PD-L1和CTLA-4是最主要的免疫检查点通路。PD-1与其配体PD-L1的结合会导致T细胞的功能衰竭，从而使肿瘤逃逸免疫监视。通过阻断这一通路，免疫检查点抑制剂可以恢复T细胞的功能，增强免疫系统的抗肿瘤能力。

免疫检查点抑制剂的临床应用，尤其是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab），已在多种癌症中获得了成功，但对于胃癌患者的疗效尚未得到广泛证实。单一的免疫检查点抑制剂治疗效果有限，尤其是在胃癌患者中，只有部分患者能从中获益。因此，免疫检查点抑制剂联合其他治疗方法已成为一种重要的治疗策略。

免疫检查点抑制剂与化疗的联合疗法

近年来，越来越多的临床研究表明，免疫检查点抑制剂与传统化疗药物的联合使用能够改善胃癌的治疗效果。化疗药物如顺铂、氟尿嘧啶（5-Fu）和紫杉醇等，不仅能够直接杀死肿瘤细胞，还能够增强肿瘤细胞对免疫效应细胞的敏感性，从而提升免疫治疗的效果。

例如，KEYNOTE-059试验评估了帕博利珠单抗联合顺铂和5-Fu治疗HER2阴性胃癌的效果。该研究的结果显示，联合治疗组的客观缓解率（ORR）为60%，中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，而单独使用帕博利珠单抗的组别ORR为25.8%，PFS为3.3个月。这表明，免疫检查点抑制剂与化疗的联合使用能够显著提高治疗效果。

此外，KEYNOTE-062试验也是一个重要的临床研究，旨在评估帕博利珠单抗与化疗的联合疗效。尽管在治疗中期的无进展生存期（PFS）上有所获益，但三组的总体生存期（OS）差异不显著，表明联合治疗的总体疗效有限。因此，未来需要进一步优化免疫检查点抑制剂与化疗的联合策略。

免疫检查点抑制剂与抗血管靶向治疗的联合疗法

抗血管靶向治疗是胃癌治疗中的另一个重要方向。VEGF（血管内皮生长因子）通路在肿瘤血管生成中起着关键作用。VEGF过表达能够通过促进调节性T细胞（Treg）和髓源抑制性细胞的招募，抑制免疫效应T细胞的功能，进一步加重免疫逃逸。

Ramucirumab是FDA批准用于晚期胃癌治疗的抗VEGF靶向药物。临床研究表明，ramucirumab与免疫检查点抑制剂的联合使用能够增强抗肿瘤免疫反应。研究发现，ramucirumab与帕博利珠单抗联合治疗能够显著改善胃癌患者的PFS和客观缓解率。

免疫检查点抑制剂与HER-2靶向治疗的联合疗法

HER-2是胃癌中的一个重要分子靶点，HER-2阳性胃癌患者通常表现为肿瘤侵袭性强，预后差。曲妥珠单抗（Trastuzumab）是治疗HER-2阳性胃癌的首个靶向药物。近年来，研究表明，免疫检查点抑制剂与HER-2靶向药物的联合使用能够显著改善HER-2阳性胃癌的治疗效果。

例如，在2019年ASCO年会上，报道了一项单中心的II期临床研究，该研究评估了曲妥珠单抗与卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）联合帕博利珠单抗治疗HER-2阳性晚期胃癌的效果。结果显示，联合治疗组的ORR为87%，中位PFS为11.3个月，表明免疫治疗与HER-2靶向治疗的联合使用能够显著改善胃癌患者的生存率。

免疫检查点抑制剂与其他靶向治疗的联合疗法

除了化疗、抗血管靶向治疗和HER-2靶向治疗，免疫检查点抑制剂还可以与其他靶向药物联合使用。例如，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和表观遗传调节剂等靶向药物能够通过调节免疫微环境，提高免疫检查点抑制剂的疗效。

例如，DKK1蛋白在胃癌中的高表达与免疫逃逸密切相关。DKK1高表达的胃癌患者在接受免疫检查点抑制剂联合治疗时表现出较好的疗效。这为将免疫检查点抑制剂与分子靶向药物联合应用提供了理论依据。

免疫检查点抑制剂与放疗的联合疗法

放疗不仅能够直接杀死肿瘤细胞，还能够通过调节免疫微环境增强免疫反应。研究表明，放疗可以通过上调肿瘤细胞表面的PD-L1表达，增强免疫检查点抑制剂的疗效。尽管目前放疗与免疫治疗的联合应用在胃癌治疗中的研究还处于初期阶段，但已有的研究结果表明，放疗与免疫检查点抑制剂联合使用有望成为一种新的治疗策略。

结论与展望

免疫检查点抑制剂联合治疗为胃癌患者带来了新的希望。尽管免疫检查点抑制剂单药治疗的效果有限，但通过与化疗、靶向治疗、放疗等其他治疗手段的联合使用，已经取得了较为显著的疗效。然而，联合治疗仍面临诸多挑战，包括治疗序列、剂量优化和生物标志物筛选等问题。未来的研究将进一步探索联合治疗的最佳方案，并评估其在胃癌治疗中的临床应用价值。综上所述，免疫检查点抑制剂联合疗法在胃癌治疗中具有广泛的前景，未来将成为治疗晚期胃癌的重要手段。

参考文献

Song, X., Qi, W., Guo, J., Sun, L., Ding, A., Zhao, G., Li, H., Qiu, W., & Lv, J. (2020). Immune checkpoint inhibitor combination therapy for gastric cancer: Research progress. Oncology letters, 20(4), 46. https://doi.org/10.3892/ol.2020.11905

审批编号：CN-159989 有效期：2026-05-14

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

05月28日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

免疫检查点抑制剂联合疗法：研究