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一线伊匹木单抗联合帕博利珠单抗治疗，不能有效改善PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK敏感突变的转移性NSCLC临床疗效，并且不良反应发生率更高

2021年09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的兴起极大改善了晚期NSCLC的治疗现状，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药免疫治疗可以作为驱动基因阴性、PD-L1 TPS≥ 50%转移性NSCLC 的标准一线治疗推荐。本研究旨在评估帕博利珠单抗联合伊匹木单抗（ipilimumab）是否可以进一步提升上述患者的临床疗效，结果证实，联合治疗不仅不能提高治疗疗效，并且会增加副反应发生率，相关结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

背景

帕博利珠单抗单药治疗是驱动基因阴性、PD-L1 TPS≥50%转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准一线治疗。目前而言，伊匹木单抗联合帕博利珠单抗相比于单纯帕博利珠单抗治疗是否可以提高上述患者的临床疗效有待于进一步研究证实。

方法

KEYNOTE-598（NCT03302234）是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，入组条件为既往未经治疗的转移性NSCLC患者，年龄≥18岁，ECOG PS评分为0~1分，合并PD-L1 TPS≥ 50%且无EGFR或 ALK敏感突变。入组患者以1:1比例分配至伊匹木单抗1mg/kg或安慰剂每6周一次，最多18次（大约2年）；帕博利珠单抗治疗剂量为200mg，每三周一疗程，最多35 次（大约2年），直至疾病进展或不可耐受毒性出现。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

结果

2018年1月12日至2019年8月22日期间，来自24个国家、137个地区的568例患者被随机分配接受帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗（n=284）或帕博利珠单抗联合安慰剂治疗（n=284），具体分组情况如图 1所示。两个治疗组患者的基线特征相似，结果如表 1所示。在分层因素方面，大多数患者的ECOG PS评分为1分（63.9%），东亚以外地区患者占多数（88.9%），并且多数患者病理类型为非鳞NSCLC （72.2%）。

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图1 研究流程图

表1 入组患者基线特征

图片11.png 帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗（n=284）或帕博利珠单抗联合安慰剂治疗组分别有282和281例患者完成至少一周期治疗，结果如图1所示。截止至2020年9月1日，在第一次中期分析数据截止时，中位研究随访时间为20.6个月（范围，12.4~31.7个月）。在帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗组中，有212例（75.2%）患者终止所有治疗，10例（3.5%）患者完成所有35个周期治疗，60例 (21.3%) 患者仍在继续接受治疗；在帕博利珠单抗联合安慰剂组中，195例（69.4%）患者停止治疗，19例（6.8%）患者完成治疗，67例（23.8%）患者仍在接受治疗，结果如图1所示。两组患者终止治疗的最常见原因是发生疾病进展。帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗组的中位治疗周期数为10（1~35），而这一数字在帕博利珠单抗联合安慰剂组为15（1~35）。帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗和帕博利珠单抗联合安慰剂治疗组中帕博利珠单抗的中位持续治疗时间分别为6.3和9.7个月，伊匹木单抗和安慰剂的中位持续治疗时间分别为5.6和8.8个月。

本研究中共有272例患者发生死亡，帕博利珠单抗-伊匹木单抗组的中位OS为21.4个月（95% CI，16.6~到），而帕博利珠单抗-安慰剂组的中位OS为21.9个月（95% CI，18.0~NA）；两组患者在12个月时的生存率分别为63.6%和67.9%，结果如图 2A所示（HR=1.08，95% CI，0.85~1.37；P=0.74），各亚组分析的结果相似，如图2B所示。帕博利珠单抗-伊匹木单抗组和帕博利珠单抗-安慰剂组患者在24个月时的平均生存时间分别为16.09和16.61个月，在最大观察时间时的平均生存时间分别为18.76和19.32个月。

在372例发生疾病进展或死亡的患者中，帕博利珠单抗-伊匹木单抗组患者的中位PFS为8.2个月（95% CI，6.0~10.5），而帕博利珠单抗-安慰剂组患者的中位PFS为8.4个月（95% CI，6.3~10.5）；两组患者在12个月时的PFS率分别为41.3%和42.1%，结果如图 2C所示（HR=1.06，95% CI，0.86~1.30；P=0.72）。亚组分析结果大致相似，结果如图 2D所示。

图2 OS和PFS数据分析

两个治疗组的ORR均为45.4%（95% CI，39.5~51.4），在帕博利珠单抗+伊匹木单抗组和帕博利珠单抗+安慰剂组患者中分别有4.6%和2.8%患者疗效评估为完全缓解（CR），结果如表 2所示。两组患者的中位反应时间均为2.1个月。帕博利珠单抗-伊匹木单抗治疗组患者的中位缓解持续时间为16.1个月（范围，1.11~26.0个月），而帕博利珠单抗-安慰剂组患者的中位缓解持续时间为17.3个月（范围，2.01~29.41个月）。

表2 疗效评估结果分析

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就安全性而言，在帕博利珠单抗+伊匹木单抗组282例接受治疗的患者中，96.5%患者发生AE。相比而言，在帕博利珠单抗-安慰剂组281例接受治疗的患者中，93.6%患者发生AE。两组患者中发生严重AE患者的比例分别为51.4%和38.4%，其中，≥3级AE发生率分别为62.4%和50.2%。在帕博利珠单抗-伊匹木单抗组中，因AE发生导致30.9%患者需要接受帕博利珠单抗和伊匹木单抗停药治疗，有6.4%患者需要接受单独伊匹木单抗停药治疗。在帕博利珠单抗-安慰剂组中，17.1%患者因AE发生导致帕博利珠单抗和安慰剂停药，有3.2%患者需要接受单独安慰剂停药治疗。两组患者中因AE发生分别导致40.1%和26.3%患者治疗中断。帕博利珠单抗+伊匹木单抗治疗组和帕博利珠单抗-安慰剂治疗组分别有13.1%和7.5% 患者发生5级AE：帕博利珠单抗+伊匹木单抗治疗组中有7例（2.5%）患者发生治疗相关AE（2例发生心肌炎，肾上腺功能不全、胆汁淤积性黄疸、疾病进展、淋巴细胞性垂体炎和肺炎各1例），帕博利珠单抗-安慰剂治疗组中未出现治疗相关AE。帕博利珠单抗+伊匹木单抗治疗组中发生率≥20%的AE是腹泻、瘙痒和食欲下降，帕博利珠单抗-安慰剂治疗组是咳嗽，结果如表3所示。在发生率≥10% 的AE中，帕博利珠单抗+伊匹木单抗组中出现腹泻、AST升高、食欲下降和肺炎的风险更大。在发生率≥2% 的3级及以上AE中，帕博利珠单抗+伊匹木单抗组的腹泻、皮疹和结肠炎发生风险更高。两组患者中最常见的治疗相关AE是瘙痒、皮疹和甲状腺功能减退。

表3 不良事件结果分析

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帕博利珠单抗+伊匹木单抗治疗组和帕博利珠单抗-安慰剂治疗组患者的免疫相关性AE和输液反应发生率分别为44.7%和32.4%，其中，3级及以上AE发生分别为20.2%和7.8%。帕博利珠单抗+伊匹木单抗治疗组中有6例（2.1%）患者死于免疫相关性AE，而在帕博利珠单抗-安慰剂组中没有患者死于免疫相关性AE。免疫相关性AE发生导致帕博利珠单抗+伊匹木单抗组和帕博利珠单抗-安慰剂组中分别有12.1%和4.3%患者终止所有治疗，1.8%和1.1%患者分别出现+伊匹木单抗或安慰剂治疗终止。两组患者中最常见的免疫相关性AE是甲状腺功能减退症、肺炎、甲状腺功能亢进症和结肠炎；相比于帕博利珠单抗-安慰剂组，帕博利珠单抗+伊匹木单抗治疗组患者发生任意级别肺炎和结肠炎（任意级别和≥3级）的风险更高，结果如图3所示。

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图3 免疫相关性AE和输液反应风险评估

结论

在PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK敏感突变的转移性NSCLC一线治疗中，伊匹木单抗联合帕博利珠单抗治疗并不会提高临床疗效，并且相比于帕博利珠单抗单药治疗，毒性更大。本研究结果不支持在上述人群中使用帕博利珠单抗+伊匹木单抗代替帕博利珠单抗单药治疗。

参考文献

Boyer M, Sendur MAN, Rodriguez-Abreu D, et al. Pembrolizumab Plus Ipilimumab or Placebo for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer With PDL1 Tumor Proportion Score ‡ 50%: Randomized, Double-Blind Phase III KEYNOTE-598 Study. J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2327-2338.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia